老年2型糖尿病慢性并发症的临床研究

李炼

(毕节市第一人民医院内分泌科，贵州 毕节 551700)

糖尿病发病率流行病学调查研究中显示，我国糖尿病发病率逐年升高，尤其是60岁以上的老年人〔1，2〕。随着糖尿病病程延长和血糖水平的控制不佳，可导致心脑血管、肾脏、眼及神经等多器官和组织的损伤，引发冠状动脉粥样硬化性心脏病、脑血管病、视网膜病变、糖尿病神经病变等多种并发症〔1〕，使患者生活质量降低，甚至危及生命〔3〕。

1 糖尿病心血管病

糖尿病并发心血管病是引起死亡的主要高危因素〔4，5〕。与非糖尿病患者相比，患糖尿病者的心血管疾病发病率显著增高，且超过半数的糖尿病患者合并有高血压或冠心病。且女性糖尿病患者并发心、血管疾病的风险率高于男性。

1.1糖尿病高血压 高血压是常见性的基础疾病。对于糖尿病合并高血压的老年患者而言，严格控制血压比严格控制血糖显得更为有益。研究显示，严格的血压控制可使糖尿病的相关并发症发生率下降20%左右，严格控制血糖水平的患者仅使糖尿病的相关并发症发生率下降10%左右〔6〕。因此，临床医师在给老年2型糖尿病合并高血压患者选择抗高血压药物种类时及其重要。目前临床使用频次最高的是钙离子拮抗剂，其中长效制剂氨氯地平常作为首选，其不但能有效降压，减少心脑血管疾病的死亡率；而且还能增加肾血流量，延缓糖尿病肾病的进展，对肾脏起到一定的保护作用〔7〕；其次是血管紧张素酶转换酶抑制剂类，其不仅具有良好的降压作用，还可以起到降血糖、改善糖耐量和改善机体对胰岛素敏感性的作用〔8〕。

此外，血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂在老年糖尿病合并高血压的治疗方面的作用也比较明显，除降压外，其还能预防或减慢早期2型糖尿病肾病的发病进展，减少蛋白尿，改善肾功能，延缓肾衰竭的发生〔9〕。但是，在该类药物的使用过程中，如果患者同时使用磺脲类降糖药物如格列美脲或格列本脲时，应引起注意。据报道，氯沙坦可通过竞争性抑制CYP2C9的活性，抑制格列本脲羟基化代谢〔10〕，引起药物相互作用，增加患者发生低血糖的风险。

1.2糖尿病高脂血症 老年患者的血脂异常与2型糖尿病的发病非常密切。老年2型糖尿病患者由于胰岛素分泌相对不足，而脂蛋白酯酶的活性又对胰岛素存在一定程度的依赖性，这容易使脂肪组织对胰岛素的敏感性降低，导致脂质代谢紊乱，临床表现为血三酰甘油(TC)、胆固醇(TG)和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)升高，高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)降低。因此，对于老年2型糖尿病并发高脂血症，在有效的控制血糖水平的同时还需加强对高血脂的治疗，这样可以阻止或延缓动脉粥样硬化的发生和发展，从而减少其他并发症的进程〔11〕。对于老年2型糖尿病患者，长期的高脂血症会加速或加重动脉粥样硬化的进程或病情。糖、脂的代谢异常加速了冠心病的进程，冠心病是2型糖尿病常见的并发症，也是死亡率最高的并发症。流行学调查研究显示，在糖尿病病死率中，80%左右的2型糖尿病患者死于心血管疾病，其中合并冠心病的死亡率最高，糖尿病合并冠心病死亡率是单纯冠心病的3倍左右〔12〕。

因此，相关的指南也对糖尿病患者的血脂管理提出严格要求。在2014年美国糖尿病指南中指出，无明显心血管疾病的糖尿病患者，应降低LDL-C低于2.6 mmol/L；伴有明显心血管疾病的糖尿病患者，应降低LDL-C低于1.8 mmol/L；如果患者LDL-C>2.6 mmol/L，或具有多个心血管疾病危险因素，除了在生活方式上进行干预外，还应该考虑使用他汀类药物进行治疗〔13〕。

在同时使用磺脲类降糖药物和他汀类降脂药的过程中，这两类药物可能会同时竞争细胞色素P450酶同工酶CYP2C9和CYP3A4等代谢酶，发生代谢性药物相互作用，导致所合用药物代谢减慢，使血药浓度上升，从而增加患者发生低血糖或横纹肌溶解等药物不良反应的概率。目前已有糖尿病患者在应用磺脲类降糖药和他汀类降脂药过程中致肌病的相关不良反应报道〔14〕。动物体内实验研究结果也显示，当格列美脲与阿托伐他汀合用时，格列美脲的最大血药浓度是单用时的3倍左右；当格列美脲单独使用和与瑞舒伐他汀合用时，格列美脲的峰浓度无显著差异；提示阿托伐他汀能显著抑制格列美脲的代谢，而瑞舒伐他汀无明显影响。因此，建议临床上减少阿托伐他汀与格列美脲等的合并用药。

2 糖尿病脑血管病

糖尿病缺血性脑血管病的发病不但与糖代谢紊乱有关，而且还与血管病变和血液流变学及抗凝或纤溶的功能异常密切相关。研究发现老年糖尿病脑病患者的血管不但存在不同程度的动脉粥样硬化，而且还出现脑血流自动调节功能下降，导致局部脑血流量下降〔15〕。此外，高血压、高脂血症既是糖尿病的并发症，又是脑血管的诱因，而且还是脑卒中和脑梗死的主要危险因素〔16〕。在临床表现上，老年糖尿病性脑梗死患者容易发生运动功能障碍，主要表现为肢体麻木、活动受限甚至是无力，并伴随构音障碍，言语不清。与非糖尿病患者相比，糖尿病性脑出血患者的出血量较大，临床治愈率低，病死率较高。

研究显示，长时间血糖过高可加重脑组织损伤，甚至是出现脑组织坏死。因此，控制糖尿病脑血管病患者的血糖在临床治疗过程中至关重要，它将对预后起到重要作用〔17〕。在临床诊断明确后，应尽早将患者血糖水平控制在正常范围内，可使用胰岛素尽快纠正应激性的高血糖及防止酮症酸中毒，减轻缺血性损伤。同时使用胰岛素的过程中还应注意避免低血糖的发生。低血糖不但会加重脑梗死的程度，而且还可导致死亡。故在胰岛素的使用过程中应注意严密监测患者血糖变化。此外，小剂量的阿司匹林对糖尿病并发缺血性脑血管病是有益的。

3 糖尿病神经病变

糖尿病神经病变的发生与慢性持续性高血糖、代谢紊乱和心血管等多种因素密切相关〔18〕。糖尿病神经病变可根据受损的部位及临床表现分为远端对称性多发性神经病变、近端运动神经病变、局灶性单神经病变、非对称性的多发局灶性神经病变、多发神经根病变和自主神经病变〔1〕。其发生和发展通常是一个隐匿、渐进的过程，早期患者可无明显症状，随着病程延长和加重可出现肢端麻木感、蚁行感和肢体疼痛麻木等症状，病情进一步加重可出现肢端缺血、溃疡、甚至造成坏疽截肢和神经系统损伤的严重后果，是引起糖尿病足溃疡的最常见原因。在临床治疗方面主要包括积极改善代谢紊乱、缓解疼痛、改善微循环和营养神经等〔19〕。有效的控制代谢紊乱是预防和治疗糖尿病神经病变的最有效方法，能有效地阻止或延缓糖尿病神经病变的进展。

4 糖尿病肾病

糖尿病合并肾脏病是糖尿病慢性微血管并发症，是糖尿病常见的严重并发症之一，也是糖尿病患者死亡的主要诱因。该病在临床上主要表现为蛋白尿、水电解质代谢紊乱和肾脏功能的减退。关于糖尿病肾病发病机制还不是很清楚，存在多种学说，目前较多认为其发生和发展与肾脏血流动力学和肾素-血管紧张素系统功能常乱有关〔20〕。因此，阻断血管紧张素受体的表达或降低血管紧张素转化酶的活性成为治疗糖尿病肾病的重要治疗策略之一。老年2型糖尿病患者往往由于其身体脏器功能的逐渐衰退，肾小球滤过率呈下降趋势，如果再并发高血压、冠心病、脑病等大血管疾病，容易导致老年糖尿病肾病的病死率上升。因此，在《糖尿病肾病防治专家共识》中指出，对糖尿病肾病的治疗策略主要是有效控制血糖和血压及调节血脂等。研究显示，贝那普利联合缬沙坦〔21〕、氟伐他汀〔22〕或羟苯磺酸钙辅助胰岛素〔23〕对老年早期糖尿病肾病患者的临床疗效显著，能促进肾功能的恢复，且安全性较好。预防是最好的治疗方法，在《中国糖尿病防治指南》中明确指出，2型糖尿病患者在确诊糖尿病后每年均应做肾脏病变的筛查〔1〕。

5 糖尿病足

糖尿病足是老年2型糖尿病患者常见的慢性并发症之一，严重可致残、截肢。其发病机制与老年患者下肢中、小血管病变及微循环障碍和周围神经病变并发感染有关。糖尿病足在临床上早期主要以双足知觉减退、麻木、发凉或疼痛，逐步引起的足部溃疡、感染或深层组织坏疽。老年2型糖尿病足病中有60%左右的患者存在溃疡感染，其感染和预后受到多种因素的影响，其中患者感染病原菌的种类及病原菌对抗菌药物的敏感性是最重要的因素〔24〕。临床病原菌株分离鉴定研究显示，主要以金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌和肠杆菌属等为主，且这些病原菌对临床常用的抗菌药物如青霉素、红霉素和氨苄西林等具有较高的耐药率，其中金黄色葡萄球菌对美罗培南相对敏感，葡萄球菌属对万古霉素和利奈唑胺等敏感；铜绿假单胞菌及肠杆菌属对氨曲南和美罗培南等相对敏感〔25～27〕。研究显示，老年糖尿病患者由于并发症较多，导致其糖尿病足的患病率显著高于中青年患者〔28〕。因此，早诊断，早治疗及其重要，可减少老年2型糖尿病足病患者的致残率。

6 糖尿病视网膜病变

糖尿病视网膜病变也是糖尿病常见的严重微血管并发症之一，是长期的高血糖导致视网膜血管的调节紊乱，出现血流变异常，导致血管内皮损伤，血液渗透到组织中，引起视网膜出血或硬性渗出，血管基膜逐渐增厚，出现视网膜缺血性改变〔29〕。另外，高血压是促进视网膜病变进程的重要因素。调查研究显示，合并高血压的糖尿病患者发生视网膜病的概率变要比未患高血压的患者高。这可能与血压增高影响视网膜血流有关。当视网膜长期处于高灌注状态，容易导致视网膜毛细血管内皮损伤，导致眼底出血〔30〕。另外，研究还发现高血脂也是糖尿病视网膜病变发生发展的危险因素，其机制可能是高血脂使细胞膜的脂质结构发生异常改变，损害血管壁，破坏内皮细胞的正常功能和视网膜屏障，最终导致网膜病变〔31〕。糖尿病患者应定期监测血脂，以防止糖尿病视网膜病变的发生和发展。因此，在老年2型糖尿早期的病筛查和治疗过程中，对患者进行常规血压测量和血脂检测具有重要意义。

对糖尿病视网膜病变的临床治疗主要包括有药物治疗、激光治疗及手术治疗〔32〕。在药物的治疗方面，常用的药物主要有羟苯磺酸钙和胰激肽原酶及贝伐单抗等，但临床治疗结果均不理想。因此，早发现，及时治疗，并有效控制其他并发症的进展，是预防和延缓糖尿病视网膜病变的重要手段。

7 糖尿病并发其他疾病

研究显示老年2型糖尿病可能会增加肝硬化患者发生肝性脑病的风险〔33〕。由于糖尿病容易引起神经性病变、胃肠激素异常、胃肠道组织形态及肠道微生物的改变，从而诱发糖尿病胃肠道疾病，临床常见的包括糖尿病胃轻瘫、现糖尿病并发胃食管反流病、糖尿病并消化性溃疡和糖尿病性腹泻等〔34〕。由于2型糖尿病患者的胰岛素分泌不足及内分泌功能紊乱引起激素失调、钙磷代谢紊乱，容易导致骨密度下降或骨微观结构改变发生骨质疏松症，且65岁以上的女性患者还容易发生骨折风险〔35，36〕。

综上，糖尿病慢性并发症主要是因糖尿病血糖控制不佳，进一步引起心、脑血管、微血管及周围神经病变转化而来的多种慢性疾病，主要包括糖尿病心血管病变、脑血管病变，糖尿病肾病、足病和眼病等，这些并发症也是糖尿病致残、致死的主要原因。《中国糖尿病防治指南》中多次指出早期预防、筛查和及时对症治疗是延缓和阻滞糖尿病并发症发生和发展的重要手段。同时，良好的生活方式如合理饮食、戒烟戒酒限盐、规律运动、控制体重和规律用药也是有效控制慢性并发症进程的重要手段。随着我国人口老年化进程的不断推进，老年糖尿病慢性并发症将成为我国面临的巨大公共卫生问题，如何有效地预防和治疗糖尿病慢性并发症已将成为目前糖尿病研究的难点和重点。