糖尿病足溃疡治疗研究进展

宋渊 刘涛 何志军 李森 赵萍 蒋振兴

(甘肃省中医院，甘肃 兰州 730050)

糖尿病足仍然是糖尿病最严重的并发症之一，其病理生理关键的因素是周围神经病变、血管病变和皮肤组织的非酶糖基化反应。糖尿病患者的步态改变与软组织的生物力学改变相结合，会增加足部溃疡的风险〔1〕。如果溃疡难以愈合，往往导致感染和下肢截肢。据估计，15%的糖尿病患者将发生糖尿病足溃疡(DFU)。虽然难以获得准确的DFU患病率，但并发症发生率为4%～27%〔2〕。据估计，大约有20%的住院糖尿病患者是DFU造成〔3〕。DFU可导致感染、坏疽、截肢，如果治疗不及时，甚至导致死亡发生〔4〕。另一方面，一旦发生DFU，随着溃疡的进展，最终可能导致截肢的风险增加。此外，DFU还造成患者情感和肉体上的痛苦，并降低其生活质量。本文以“糖尿病足溃疡”、“血糖控制”、“清创”、“减压治疗”、“敷料”、“高压氧”、“治疗”为关键词，在中国知网、维普、万方等中文数据库进行检索，并以“diabetic foot ulcer”、“surgical treatment”、“conservative treatment”、“treatment”作为关键词，在PubMed、Google Scholar、Web of Science等数据库进行检索，重点筛选近5年的文献，检索文献语种为中文和英文。纳入标准：①文章研究内容与DFU治疗应用密切相关；②研究类型为前瞻性研究、回顾性研究、临床论著、综述、会议文献；③治疗DFU的新技术、新理念。排除标准：①证据等级较低且无法获得全文；②存在研究设计缺陷，数据重复或不完整，统计方法错误；③中文与外文文章研究内容重复或重复发表的文章。共检得文献1 314篇，依据纳入和排除标准，最终纳入相关文献63篇，对DFU治疗作一综述，以阐明其分子机制、病理、治疗现状及治疗中存在的问题和前景。

1 基础治疗

1.1DFU自我管理教育 通过有效的自我管理教育可以防止高达50%的DFU病例，自我管理教育被认为是防止DFU的基础。患者的教育计划需要强调患者对自身健康的责任，树立信心，从心理指导DFU患者〔5〕。糖尿病患者足部护理教育的最终目标是预防足部溃疡和截肢。目前，通过了解2型糖尿病与糖尿病足的关系，让DFU患者了解糖尿病的病程、血糖过高与DFU发生、发展的关系〔6〕。应该了解有关危险因素和足部护理的重要性，包括需要自检，监测足部温度，适当的日常卫生，使用适当的鞋类和袜子及饮食血糖控制、运动指导、用药护理等方面。自我管理教育更好地结合其他的护理方法，可以减少DFU发生。

1.2血糖控制 对于DFU患者，血糖控制是最重要的代谢因素。据报道，血糖控制不足是引起DFU的主要原因。血糖控制在一段时间内的最佳指标是糖化血红蛋白(HbA1c)水平。HbA1c水平越高，红细胞中血红蛋白的糖基化程度越高。Dekker等〔7〕发现，DFU患者的平均HbA1c水平显著高于无溃疡者。随着累积血糖负荷的加重，足部溃疡的发生率显著增加。研究表明血糖水平(>11.1 mmol/L或HbA1c水平>12%)与中性粒细胞功能下降有关，多形核白细胞的功能受损，表现为迁移减少、吞噬作用和细胞内活性降低〔8〕。血糖水平的升高与抑制炎症反应和降低宿主对感染的反应具有较高的相关性。Pomposelli等〔9〕表明，术后第1天单次血糖>220 mg/dl是术后感染敏感(87.5%)的预测因子。此外，发现血糖值>220 mg/ml的患者感染率比血糖值较低的患者高2.7倍，HbA1c降低1%意味着微血管并发症可以减少25%，包括神经病变。研究发现，血糖控制不佳加速周围动脉疾病(PAD)的表现。HbA1c每增加1%，PAD的相对危险度增加了25%～28%。将HbA1c降至低于或约等于7%，可以减少糖尿病的微血管和神经性并发症〔10〕。

2 治疗进展

2.1清创术 清创术是指清除坏死和衰老的组织，创口感染组织，这是最重要的治疗措施，促使DFU患者伤口愈合和减少截肢。清创能减少细菌计数并刺激局部生长因子的产生。目前有各种不同的清创术，包括外科手术、生物学方法、酶清创、自溶性清创、机械性清创等〔11〕。在这些方法中，外科清创术已被证明在DFU愈合中更有效。外科清创术包括切除死亡和感染的组织，然后每天使用含盐水的纱布覆盖创面。这种清创术的主要目的是将慢性溃疡转变为急性溃疡。据报道，定期(每周)清创相比不频繁的清创术能促进溃疡快速愈合〔12〕。程劲松等〔12〕也指出越早进行的清创明显缩短溃疡愈合时间，而多次清创者均因坏死组织切除不充分、创面暴露不完全而重复手术，其溃疡愈合时间亦最长。

取决于DFU严重程度、血管状况、伤口有无合并感染、神经病变及糖尿病的控制情况等选择个体化的清创方案〔13〕。当外科清创指征不明确，那么可以使用其他类型的清创术。生物清创临床已经应用多年，主要为蛆虫清创治疗(MDT)。在这种方法中，用无菌的丝光绿蝇幼虫实现清创，促使伤口愈合。幼虫能分泌一种强大的自溶酶液化坏死组织，促进愈合过程，并破坏细菌生物膜〔14〕。这种技术被用于开放性感染伤口和溃疡。酶清创是指采用某些具有蛋白水解作用的外源性酶类，促使坏死或失活的组织分解、清除，同时又不损害邻近正常组织，从而达到清创目的一种方法。主要适用于黑色硬痂、黄色坏死组织覆盖的创面〔15〕。但由于价格昂贵，目前仍需要技术支持及其清创有效性的证据支持。自溶性清创是指通过伤口敷料(如泡沫材料，水凝胶敷料等)封闭创面，利用伤口内自身的溶酶，促使失活组织液化、软化〔16〕。但自溶性清创术较其他方法时间长，创面感染是自溶性清创术的禁忌证。机械性清创临床应用较多为超声清创，其对于感染重，坏死组织、细菌及富蛋白质的分泌物较多，创面水肿，窦道、腔隙较多的难以处理的糖尿病足创面效果较好〔17〕。超声清创利用超声波的空化、乳化和止血效应，在冲洗射流中通过空化微射流和强大的压力去除创面表面和深层的细菌和真菌。能够涤荡污染伤口的异物，有效清除细菌，促进创面愈合。

2.2血管重建治疗 外周血管狭窄或者闭塞导致缺血一直被认为是DFU的主要原因，所以其重建一直是DFU治疗的重点。血管干预治疗包括药物治疗、腔内治疗、旁路治疗等。旁路治疗已经被腔内治疗(球囊扩张或支架植入术)等所取代，并且腔内治疗具有微创、有效、安全等优点〔18〕。此外，对于膝盖以上的血管，旁路可能是更好的选择，这通常与DFU部位相关。大多数糖尿病闭塞患者涉及膝盖以下动脉，腔内治疗和开放性旁路手术后的结果大致相似。开放手术后肢体愈合率为85%，血管内血运重建后愈合率为78%〔19〕。在世界大型医疗中心，血管内支架是治疗糖尿病足的主要方法。经皮腔内血管成形术(PCTA)是通过有或无支架置入较窄血管的黄金标准，其可改善血流量和促进愈合。血管重建的方法在患者身体和经济效益都优于截肢，但仍然存在多个障碍限制其为标准治疗。

2.3局部减压治疗 减压技术，俗称压力调节，可缓解施加于溃疡的异常压力，促进伤口愈合。目前有许多减压方法正在临床使用，包括全接触石膏支具(TCC)、可拆卸的石膏支具(RCW)、不可拆卸的行走支具(iTCCs)、半靴、改良型手术鞋、足部石膏和各种各样的毛毡或泡沫敷料等。用于治疗神经性DFU的最有效的卸载技术是TCC〔20 〕。TCC是普通石膏或者玻璃钢塑形成脚跟走路的鞋子。石膏的设计是为了减轻溃疡的压力，并将压力分布在足部的整个表面，从而保护伤口部位〔21〕。Fife等〔22〕进行了一项随机对照试验，结果显示，与标准治疗相比，TCC能够更快治愈足底溃疡。此外，溃疡标本的组织学检查显示，在清创前使用TCC治疗的患者，肉芽组织形成的治疗效果明显优于单纯用清创术治疗的患者。病人需要长期佩戴，降低活动水平，从而改善伤口愈合。在一项研究中，TCC，RCW及半靴的效果相比，其平均愈合时间分别为33.5、50.4、61.1 d〔23〕。RCW易于拆卸，以便观察伤口，伤口换药及局部治疗，能够允许洗澡和舒适的睡眠。但缺点是随意拆卸，不能保证患者依从性。iTCC应用一层黏性绷带、弹性绷带或胶带包绕RCW，该技术促进患者依从性，同时根据医务人员需要更容易地检查溃疡。TCC与iTCC的初步随机试验在足底神经性足溃疡的治疗中已经证实了两种装置的疗效相当，并且iTCC比传统TCC更便宜，更便捷，并且比传统的TCC副作用少〔24〕。由于这种装置不需要熟练的技术人员来应用，它将更好地应用于临床。

2.4敷料应用 新型敷料在临床广泛用于治疗DFU，理想的敷料应具有水分平衡，蛋白酶隔离，生长因子刺激，抗菌活性，氧渗透性和促进自溶解清创能力，促进肉芽组织的产生和再上皮化过程〔25〕。此外，它应该可以保持足够的组织气体交换和控制气味。敷料的选择在很大程度上取决于DFU的原因、伤口位置、深度、渗出物、伤口边缘条件、感染情况及粘连的需要和敷料的适应性。伤口敷料可分为被动性、主动性或互动性等敷料。被动敷料能够吸收合理量的渗出物，并对急性伤口具有良好的保护作用。主动性或互动性敷料能够通过刺激细胞活性和生长因子释放来改变伤口微环境。此外，它们通常用于慢性伤口，并维持可以促进愈合的潮湿环境。用于DFU敷料的主要类别如下：薄膜、水状胶体、藻酸盐、蜂蜜浸渍的敷料、泡沫塑料和含银等敷料〔26〕。目前所有的敷料都已经在临床中经常使用，而这些产品的临床疗效还具有争议。而水凝胶在所有DFU类型敷料中是最受欢迎的，坏死性焦痂的干燥伤口的最佳选择，为干燥和脱落的伤口提供液体和良好的水合作用。敷料能够更长时间地应用，有更大的吸收能力，减轻患者痛苦，并且在去除时通常产生较少创伤。此外，能减少换药的次数和护理时间，降低患者住院费用。

2.5高压氧(HBO)治疗 HBO可以促进难愈合DFU的治疗。韦华等〔27〕将WagnerⅢ级以下DFU患者96例随机分为治疗组和对照组，对照组采用糖尿病饮食、降血糖、营养神经、局部创面处理等治疗；治疗组在处理基础上加用HBO。8 w后发现HBO可明显改善DFU患者的血浆纤溶系统和创面微循环，对促进溃疡面愈合起更积极的作用。曾宪忠等〔28〕发现HBO治疗DFU效果相比非HBO显著增高，并且可降低患者血清血管内皮生长因子(VEGF)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)水平。何继东等〔29〕共纳入 14个高质量随机对照试验(RCT)，共计910例患者，研究发现HBO辅助治疗DFU可能促进溃疡愈合和减少大截肢发生率，但在小截肢发生率方面不优于常规治疗。HBO治疗的确切机制尚不清楚。有研究表明，HBO治疗改善创面组织缺氧，增强灌注，减轻水肿，下调炎性细胞因子，促进成纤维细胞增殖、胶原的生产和血管生成。此外，HBO治疗刺激血管干细胞动员和募集于创缘及肉芽组织中,加速伤口愈合〔30〕。尽管采用HBO治疗能提高愈合率，降低截肢率，这种方法在DFU辅助使用仍是一个有争议的问题。HBO治疗并不能取代抗生素治疗，局部湿润疗法或手术伤口清创。此外，只有少数医疗中心进行HBO治疗，其费用较高，治疗周期长。

2.6电刺激(ES)治疗 ES产生短脉冲电，使体内电荷分布及电荷运动改变，刺激伤口修复。其作用机制似乎是影响细胞膜钙通道，增加细胞内钙的通透性，通过增加一氧化氮合酶(NOS)来刺激一氧化氮(NO)的产生〔31〕。NO是强血管扩张剂，能促进血液流动，从而加速伤口愈合。它也可以改变形式，产生具有很强杀菌作用的过硝酸盐。此外，NO促进葡萄糖转移到细胞中，增加上皮细胞和胶原蛋白的储存。ES还可以通过各种信号传导机制刺激包括角质形成细胞，成纤维细胞，巨噬细胞和嗜中性粒细胞在内的各种创伤修复细胞的迁移。有临床试验表明，ES后慢性溃疡的组织灌注增加，促进伤口愈合〔32〕。在另一项试验中，糖尿病周围血管疾病患者ES后5 min内，经皮氧分压水平显著增加〔33〕。

2.7负压伤口疗法(NPWT) NPWT是一种非侵入性伤口闭合系统，采用局部负压治愈慢性和急性创伤。该系统使用无乳胶和无菌聚氨酯或聚乙烯醇泡沫敷料进行全方位引流后用生物半透膜作为全密封材料，连接引流管和负压源，在高真空下迅速彻底清除渗液、脓液和坏死组织到体外〔34〕。最常见采用持续性或间歇性低负压治疗。压力125～150 mmHg 的负压达到最优的伤口愈合。NPWT可以消除水肿和慢性渗出，减少病原微生物在创伤表面的生长，促进新血管的形成，增加细胞增殖，并改善伤口的氧合作用。这种方法被许多RCT所提倡，作为治疗DFU的安全有效的辅助方式。通过这种方法伤口愈合率更高，伤口闭合时间更短，肉芽组织生长更快及降低二次截肢风险的潜在趋势。这种方法不能替代外科清创改善DFU患者血液循环，并且使用NPWT必须是伤口无明显感染或坏疽。

2.8生物工程皮肤(BES) BES已经在过去的几十年中作为一种新的治疗DFU方法。这种方法通过人成纤维细胞在含有复合细胞外基质的可降解支架上培养生成人工皮肤衍生物。

人成纤维细胞接种于支架中并在体外培养，促使细胞分泌细胞外基质和生长因子，在支架中积累。在支架材料中的细胞被认为通过主动分泌生长因子使DFU愈合加快。此外，BES似乎可以提供细胞基质和加速伤口愈合和血管生成所需的分子成分。BES作为生物敷料，通过真皮中人成纤维细胞的活性作为生长因子和细胞外基质成分的传递系统〔35〕。

2.9生长因子 大量研究已经证明生长因子可以治疗DFU，如血小板衍生生长因子(PDGF)、成纤维细胞生长因子、神经生长因子(NGF)、神经营养因子(NT)-3、胰岛素样生长因子(IGF)和VEGF、表皮生长因子、转化生长因子β〔36〕。袁戈恒等〔37〕纳入全国11个研究中心入组的213例慢性DFU患者，采用重组人血小板源生长因子凝胶剂(含重组人血小板源生长因子100 μg/g)治疗，能减少溃疡完全愈合时间、缩小溃疡面积率，并减少复发率。毛瑜芳等〔38〕将50例2型DFU的患者分为两组，A组接受局部应用重组人表皮生长因子，B 组创面外涂生理盐水。结果A组创面愈合时间显著缩短，愈合率提高。生长因子能刺激嗜中性粒细胞、成纤维细胞、单核细胞和其他细胞的趋化和增殖，形成伤口愈合的细胞基础。

综上，随着分子和细胞生物学、组织工程学及相关学科的发展，DFU治疗的研究取得了很大的进展，各种新的理念正在临床积极发挥重要作用。DFU通常是可以预防的，预防溃疡的第一步是仔细筛查足部的问题并发现高危患者；还需要研究完善DFU诊断方法，因为目前诊断标准的多样性和治疗标准化的缺乏阻碍临床的实践；还需要多学科的团队建立合理、及时的治疗方案。