乳腺外科应努力提高真实世界研究水平

潘锋

乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤，严重危害女性身心健康。统计数据显示全球每年约140万人被诊断为乳腺癌，死亡约50万人，手术仍是目前乳腺癌治疗的主要方法之一。近日，在北京举行的“2019 中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌年会”上，复旦大学附属肿瘤医院副院长、中国抗癌协会乳腺癌专业委员会候任主任委员吴炅教授做了题为“乳腺癌外科诊疗研究发展方向的探索”的主题报告，吴炅教授指出，中国虽然乳腺外科手术量很大，但缺乏支持乳腺外科研究的大样本数据库，乳腺外科医生正身处临床实践与研究改变之中，应更多地关注大数据和真实世界研究，真实世界研究将为更多的患者带来临床获益。

中国乳腺癌手术与研究现状

吴炅教授介绍，近年来我国乳腺癌发病率不断上升，2015年我国新发乳腺癌病例高达27.2万人，死亡7.1万人。目前手术仍是乳腺癌治疗的主要方法之一，国内乳腺中心、乳腺外科发展迅速，手术患者集中度较高，许多医疗机构的乳腺癌手术量都较大，手术方式也趋向于多样化。来自中国抗癌协会乳腺癌专业委员会（CBCS）和中国医师协会外科医师分会乳腺外科医师专委会（CSBS）的中国乳腺癌外科诊疗数据调查显示，全国31个省（市、区）110家受访医院中开展乳腺外科的有综合性医院79家，肿瘤专科医院30家，妇幼专科医院1家，其中教学医院达到97家;受访医院2017年乳腺癌手术量85 772台，年手术量1000台以上的有24家医院，年手术量2000台以上的有4家医院，年手术量3000台以上的有2家医院，完成2000例以上乳腺癌手术的医院分布多集中在经济较为发达的中东部地区。

调查显示，我国保乳手术占比约22%，87.3%的受访医院已开展乳房重建手术;重建手术占总体手术量的10.7%，单纯植入物重建的比例占70%，自体组织联合假体占13%，自体组织占17%。乳房重建方面，全乳切除后植入物重建年手术中位数为24例，70%医院植入物重建年手术例数少于50例，总体植入物重建占全乳切除手术的7.06%，45家医院植入物重建占全乳切除手术的3%以下，仅23家医院植入物重建占全乳切除手术的10%或以上。同时，我国不同地域间乳腺癌手术方式也存在差异，不同地区间乳房重建率和保乳整形率不同。通过多学科合作，我国乳腺癌患者整体生存率显著提高。2018年著名的世界癌症生存项目CONCORD研究发表了2000年至2014年间来自66个国家298个登记点，共6 422 553例乳腺癌病例观察结果，2010年至2014年期间女性乳腺癌标龄化5年净生存率在25个国家都达到了85%以上，另有包括中国在内的12个国家在80%至84%之间。

吴炅教授介绍说，中国乳腺外科研究多以单中心为主，复旦大学附属肿瘤医院报道过两个时间段的乳腺癌手术术式的变迁。1990年到2005年年间以改良根治为主要手术方式，占55.7%，保乳率为6.3%，重建率仅为1.3%。1999年到2013年年间改良根治虽然仍是主要的手术方式，但保乳率上升到15.3%，重建率上升到3.4%，说明改良根治术的比例逐年下降，保乳和乳房重建比例有所增加。1999年到2008年遼宁省肿瘤医院、中国医学科学院肿瘤医院、中南大学湘雅二医院、浙江省肿瘤医院、中山大学附属肿瘤医院、西安交通大学第一附属医院、四川省肿瘤医院等7家医院，每家医院提供了某一个年度一个月的外科手术的指标，该多中心研究显示我国乳腺癌手术方式发生了变化，保乳率从1999年的1.53%升高到2008年的11.88%，根治术从1999年的98.47%降至2008年的88.12%。通过对来自SEER数据库的2000年至2010年384 262例美国乳腺癌患者手术术式，与1999年到2008年4211例中国某一家医院乳腺癌手术术式患者比较后发现，中美在手术方式选择上存在差异，美国乳房重建率为9.9%，中国乳腺重建率仅为0.02%，

吴炅教授指出，在研究领域我国乳腺外科患者数据登记系统缺失，高水平乳腺外科研究报道极少，乳腺外科在专家共识和指南中的贡献度明显不足，因此提高乳腺外科研究水平应更多地关注大数据和真实世界研究。

国际高质量的真实世界研究

吴炅教授介绍了国际上已建立的主要乳腺外科队列或数据库情况。

一是美国SEER数据库覆盖了约34.6%美国人口，主要收集人口统计学、原发肿瘤部位、肿瘤形态、诊断治疗数据并跟踪患者的生命状况。二是基于保险的大样本数据。三是美国癌症协会建立的外科手术质量登记计划（NSQIP），已有超过600多家医院参与，通过对NSQIP的数据分析有效改善了外科护理质量，减少了并发症和医疗成本。四是英国的全英国乳房重建病人队列（NMBRA），NMBRA队列搜集了2008年到2009年间全英国乳房重建患者，共纳入18 216例患者，用以评估临床实践和患者结局。五是美国的北美前瞻性多中心队列研究（MROC），建立了2011年到2016年美国、加拿大多中心乳房切除患者队列，其中包含了多种重建术式的对比研究。

吴炅教授说，建立大数据队列的目的是开展真实世界研究。SEER数据库是一个开放的数据库，全球的学者都可利用这一数据库进行相关研究和分析。有学者通过对SEER数据库对手术方式分析研究发现，有22.4%的患者接受全切手术，从业时间越长，手术量越小的医生越倾向使用乳腺全切手术;在治疗方式选择方面，对于1枚至3枚淋巴结阳性的乳房切除术患者是否需要接受放疗，要根据患者的情况、肿瘤生物学信息、预后评分等来决定。有学者利用保险大样本数据比较了社会医保和商业保险两种保险体系下，乳腺癌人群接受保乳治疗后再次接受病灶内活检以及后续相关治疗的选择情况，发现两者存在不同。此外，利用SEER数据分析发现，社会医保患者乳腺癌术后5年和10年中乳腺活检率分别为11.8%和14.9%，而商业保险患者乳腺活检率分别为14.7%和23.4%;活检后接受进一步治疗的比例商业保险为29.8%，社会医保为23.2%。

有学者使用美国的NSQIP和NMBRA发表了多项高质量真实世界研究。如乳腺切除术后即刻重建手术后，非计划再次手术发生率较其他术式高，手术区出血是导致再次手术的最常见原因。使用邻近皮瓣转移的保乳整形手术，不会增加术后并发症风险，但手术时间较长。虽然利用皮瓣进行即可自体重建可以带来更佳的美观度和满意度，但发生皮瓣相关并发症的风险也越高。

MROC是由北美13个医学中心共同参与构建的一个多中心前瞻性数据联盟，近年来利用MROC发表了数十篇高质量研究文章，包括前瞻性并发症、生活质量、术式对比、医疗质量评估等多方面的信息。重建满意度研究发现，脂肪移植技术能够提高重建患者的心理社会和性健康满意度;随访1217例满2年的自体和假体重建患者，使用BREAST-Q满意度评分，结果发现，自体重建相比假体重建患者满意度更高，尤其在心理社会和性健康满意度方面。手术方式研究发现，相比PTRAM和FTRAM，DIEP和 SIEA重建后患者腹部生理满意度更高，而SIEA手术供区并发症发生率相对较高。

利用MROC开展的医疗质量评估显示，假体重建并发症不仅只发生在术后30 d内，大多数术区感染发生在一步法或两步法重建30 d后，两者发生率没有显著差别，因此需要引起临床的高度重视;乳腺癌术后放疗和肥胖患者是引起术区感染的危险因素。医疗机构间质量控制研究发现，通过随访2252例满2年自体和假体重建患者，比较来自11个中心患者出现并发症的数据后发现，重建术后并发症OR为0.58～2.13，不同中心术后结果满意度和乳房满意度存在显著差异，提示即使在北美最领先的乳腺外科中心，部分中心重建术、术后获益和护理水平仍有进一步提高空间。

“荷兰前瞻性多中心随机对照研究（BRIOS study）”发现，乳房重建一步法严重不良事件的发生率显著高于两步法;一步法相比两步法有更高的手术并发症、再次手术及植入物取出风险，一步法植入物乳房重建术应该在严格培训，并规范术后处理的前提下谨慎开展。此外一些基于大样本的真实世界研究，提出了临床手术后关键性评估指标，如英国BRAVO试验通过对患者和医生的评估，为重建术后制定临床、美观度和患者报告结局的规范化指标，为规范乳腺外科临床研究提供了好的依据。

构建新一代乳腺癌研究数据库

吴炅教授介绍说，成立于2008年的西部乳腺癌临床合作组（WCCCG）包括了中国西部9省份的23个乳腺癌中心，2010年到2012年收录超过12 000例患者数据。目前已发表数篇关于早期乳腺癌诊断、病理分期及外科治疗方式的研究结果。由解放军第五医学中心江泽飞教授牵头的我国“CSCO BC数据库”于2015年11月启动建设，2017年1月5家医院参与到数据库建设，到2017年4月“CSCO BC数据库”完成第一阶段10 000例建设任务，参加单位增至10家。2017年9月“CSCO BC数据库”病例数达到23 002例，2018年1月病例数增加到34 708例，截至2019年1月病例数增至45 809例。我国学者利用这一数据库开展了相关研究。2010年至2015年选择国内13家医院的1139例HER2阳性患者，调查了曲妥珠单抗在中国的实际应用情况和治疗效果。研究发现，HER2阳性的早期和转移性乳腺癌患者使用曲妥珠单抗，均能明显提高生存获益，相比未使用者HR分别为0.609和0.541，但国内不同地区曲妥珠单抗的使用情况有明显差异。

但吴炅教授同时指出，中国虽然有很大的乳腺外科手术量，但并没有像国外SEER数据库或基于保险层面的大样本数据库，也缺乏像美国NSQIP那样的大样本研究报道，更缺乏像英国NMBRA报告，目前，我国还没有一个很好的数据联盟来提供可支持乳腺外科开展高水平研究的相关数据。

为提高中国乳腺癌外科研究水平，吸引有更多的中心加入到以真实世界数据为主要研究方法的外科研究中，复旦大学附属肿瘤医院提出建立“患者报告结局，针对乳房重建/保乳整形”前瞻性队列研究的设想，以期构建新一代乳腺癌研究数据库。该研究的意义是了解中国乳房重建和保乳整形的现状，共享数据，发布年度评估报告，评估近年来发布的多个专家共识和指南推广与实施效果;为临床指南和共识的制定提供中国证据;构建中国乳腺癌外科治疗人群队列，为乳腺癌的临床研究提供平台;提出和设定临床质量标准和改进目标，为制定专科培训方案提供依据。

吴炅教授介绍，新一代乳腺癌研究数据库有两个结构化标准化数据库，一个是面向医生的，为各参研单位提供一套数据库。基于PAD的乳腺癌登记数据库，可实现快速采集，自动统计，连接微信，接收患者端问卷信息。数据库提升了数据采集效率，减轻医务人员负担，各参研单位数据库既各自独立，又能随时联网，为形成全国性研究平台奠定基础。另一个是面向患者的，提供给患者一套微信问卷及随访平台。患者用微信填写上报问卷;自动随访，各医院自行设置，自动向患者发送复诊和随访通知。有助提高研究效率，降低医生负担，提升随访效果并为今后患者管理奠定了基础。

两个结构化标准化数据库将纳入更多的乳腺外科信息。一是患者人口学特征等基本信息，现病史、既往史、乳房基線测量数据等临床数据和病理数据。二是详细搜集手术方式数据，包括手术方式及细节，围手术期处理，后期改型手术。对不同的乳房重建方式都有详细的字段录入，包括DIPE、扩张器—假体植入、假体置换、其他重建方式、保乳整形和术中情况等。三是记录手术并发症，包括近期并发症，如术后出血、皮下积液、皮瓣缺血、皮瓣坏死、术后血肿、假体暴露等）;远期并发症和一些严重并发症并将并发症分级。四是通过BREAST-Q 满意度、PROMIS-29生活质量量表、EORTC量表记录患者报告结局，内容包括乳房、假体、腹部、重建满意度，心理健康，躯体健康，性生活，放疗后副反应，术后患者体验，以及躯体功能、睡眠障碍、疼痛、焦虑、抑郁、疲劳、社会活动等。此外还有美观度、辅助治疗，预后信息，疼痛评估等信息。

吴炅教授说，建立新一代乳腺癌研究数据库的目的是开展前瞻性临床研究。目前，我国学者在正在组织开展围绕一步法、两步法的有关乳房重建的前瞻性研究。该研究是一项比较全乳切除术后植入物联合Tiloop即刻重建（一步法），和即刻—延迟重建法（两步法）安全性的多中心、开放、前瞻性、随机对照研究。调研发现，我国乳房重建使用单纯植入物的比例占70%，即刻重建中假体一步法占比最高，是首选方式，延迟重建中使用自体皮瓣或皮瓣联合假体的比例较高，其次为单纯植入物二步法。

吴炅教授最后说，乳腺外科医生正身处临床实践与研究改变之中，乳腺外科医生应当以极大的诚意融入多学科团队，某些情形下甘当绿叶;学习掌握肿瘤整形外科技术，兼收并蓄才能让患者得到最佳的获益;乳腺外科和肿瘤整形修复临床研究大有可为;乳腺外科医生要学习倾听患者的感受，运用更多的患者结局报告工具来评价乳腺外科手术技术和管理系统，是否能真实地给患者带来临床获益。乳腺外科真实世界数据登记，需要多方的持续投入，挑战和机遇共存，需要搭建更好的平台，建立更多的联盟，开展更多的高水平研究，通过研究获得更多的中国数据。

专家简介

吴炅，教授，主任医师。现任复旦大学附属肿瘤医院副院长，中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专家委员会副主任委员，中国抗癌协会乳腺癌专业委员会候任主任委员。长期从事乳腺癌临床研究及与临床相关的应用型基础研究和乳腺癌手术治疗及整形修复等研究。获国家科技进步奖二等奖、上海市科技进步奖二等奖等。