网络药理学在中药药性理论研究中的应用概述❋

韩 森，吕爱平，李 健，姜 淼△

(1. 中国中医科学院中医临床基础医学研究所,北京 100700； 2. 潍坊市中医院,山东 潍坊 261041；3. 北京中医药大学中医学院组织胚胎学教研室,北京 100029)

中药药性是对中药功效、性能及其运用规律的高度概括,主要包括四气五味、归经、升降浮沉、有毒无毒等重要内容。中药药性理论在中药理论体系中具有基础与核心地位，是指导中药临床应用的纲领。作为中药学的重要学术特征，也是中药区别于其他天然药物的关键，其科学基础的发现是中药现代化发展的先决条件[1-3]。然而由于中药药性理论的特殊性和复杂性，其研究已成为制约中药现代化、国际化发展的重要瓶颈[4-5]。随着当前医学模式的转变和系统生物学的兴起，被认为是“下一代药物研究模式”网络药理学概念[6]的提出，使得运用系统与网络思维全面分析中药药性成为可能。本文将对近几年网络药理学在中药药性理论研究中的应用进行概述。

1 中药药性研究与网络药理学之间的关系

“网络药理学”(network pharmacology)一词最早由英国邓迪大学Hopkins提出[7]。网络药理学是以系统生物学和多向药理学为理论基础，以整体性、系统性为研究特点，将药物作用网络与生物学网络整合在一起系统研究复杂药物生物学效应的技术[8]。近年来，作为新一代药物研究模式的网络药理学在中医证候学、中药方剂配伍理论、中药药理学研究等中医药研究领域取得了快速的发展，受到了广大学者的关注[9]。

整体观、动态观、辨证观作为中医学理论的基本特点也是中药药性理论研究的基本观点。《神农本草经百种录》[10]认为，药物“入腹则知其性”，中药药性正是中药多成分、多途径、多靶点的整体生物学效应的总和。因此“单一靶点，单一药物”的研究模式将难以胜任以复杂化学成分为整体的中药药性研究，而“多靶点、多成分药物”的新模式将成为中药药性研究的新方向[11]。网络药理学作为新兴的系统研究复杂药物生物学效应的技术，所采用的系统生物学研究思路正好与中药多成分、多途径、多靶点的整体系统调控相一致，为从生物分子网络结构与功能来认知并区分中药药物属性提供了方法学契机和有力工具。

2 网络药理学在中药药性研究中的应用

2.1 中药性味理论的网络药理学研究

中药的四气又称为“四性”，是指中药的“寒、热、温、凉”4种属性，主要用于指导药物对人体阴阳盛衰、寒热变化的作用调节。中药的五味是指药物的酸、苦、甘、辛、咸5种不同的性味，在中药理论中将其归属于五脏，也是中药性味配伍的重要理论基础。因此，四气五味作为中药药性理论的重要组成部分，是中药临床应用的主要理论依据，而中药四气五味内涵的科学阐释，必然对中药理论体系的发展产生重要的影响。

“寒者热之，热者寒之；实则泻之，虚则补之”是中医治病的主要治则，对应于中医的证型便是寒证、热证、实证与虚证，而对于寒热证的中药治疗，首先应分清中药的寒热属性。《本草经集注》[12]明确指出：“药物甘苦之味可略，有毒无毒易知，惟冷热须明。”《医宗必读》[13]中也强调:“寒热温凉，一匕之谬，覆水难收。”中药四性作为中药药物性的重要内容，是当前药性研究的主要切入点。因此，阐明中药寒热药性的科学内涵，构建寒热药性评价的科学方法与指标体系，是目前中药药性研究的关键问题[2]。自上个世纪以来，广大学者围绕中药寒热药性理论在文献探讨、实验研究、临床应用等方面开展了一系列的研究工作,建立了众多研究中药药性理论的技术方法,取得了一定的研究成果。随着当前医学模式的转变和系统生物学的兴起，多位学者将生物热力学[14-15]、数据挖掘[16-17]、网络药理学[18]、化学物质组学[19]等现代科技和理念引入药性理论研究，取得了阶段性成果。李梢团队[20]从网络药理学、系统生物学角度进一步提出“网络靶标”这一新的概念与方法，中药寒热药性的研究也转向“网络靶点，多成分药物”的新模式。基于这些研究，多个中药研究优势团队在学科交叉融合的基础上，提出了寒热药性理论研究的基本假说：“药性是中药的特征组分作用于机体的共性靶标而产生的生物效应的高度概括。[2]”姜淼等[21]也提出了借助网络药理学从药物生物学效应角度构建中药寒热属性分类模型的新策略，并将矢量网络药理学引入药性理论研究，为中药药性的量化提供了新的思路与方法。黄丽萍等[22]从生物学效应角度出发将典型寒热性中药作用于SD大鼠，通过C5.0算法与C&R分类回归算法发现肝SDH活性是中药的寒热药性最为重要的生物效应指标，且中药寒热药性的判别通路及模式与能量代谢的关系极为密切。邓玉芬等[23]通过大鼠宏观行为的观察，探讨不同姜汁对黄连寒热药性的影响，发现黄连经过辅料姜炮制后寒性得到缓和，且在炮制黄连中干姜制黄连的寒性要低于鲜姜制黄连。吴钉红等[24]用网络药理学方法探讨清热中药治疗冠心病的作用机制，发现该方法不仅能让5类清热中药的差异明显化，还能通过网络的构建与分析将其化学成分的聚类、差异及有效成分与相关靶标和疾病的复杂分子作用机制可视化。陶瑾等[25]在中药药性理论指导下，运用网络药理学研究方法分析消渴病药方的用药规律，发现苦甘是治疗消渴病的常用药味，并通过分析“知母-黄柏”和“黄芪-葛根”药对中活性结构的靶点与通路, 发现甘味药中的皂苷类成分主要通过胰岛素、胰岛素及胰腺分泌等通路刺激胰岛素分泌, 改善胰岛素抵抗, 促进葡萄糖利用;苦味药中的黄酮和生物碱等成分主要作用丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)、磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)-Akt、过氧化物酶体增殖物激活型受体(PPAR) 等通路, 参与调控炎症因子、促进糖异生以改善内分泌、调节糖脂代谢等生理过程。王茂林等[26]运用网络药理学方法通过创建多部件组成的数据分类模型，发现MACCS指纹模型从其主要构成化合物预测中药的寒/热药性方面具有很高的可行性和准确度。

2.2 网络药理学在升降浮沉研究中的应用

升降浮沉理论以人体气机升降出入为基础，与人体疾病状态下气机的变化相对应，是药物作用于人体后机体所产生的功能性反应。众多学者在对中药升降浮沉理论进行充分文献探究和临床应用的基础上提出：“药物的升降浮沉作用主要受药物气味的厚薄与药物质地的支配与制约，而药部位、炮制、配伍、舟楫载药等是其重要的影响因素。[27-28]” 受限于中药升降浮沉性能影响因素的多样性与复杂性，近代学者虽从药效观察、生物物理、子午流注、数理统计、中药药性量子等众多角度对其科学内涵进行阐述，但仍未取得突破性的进展，也未形成公认的研究思路与方法[29]。充分考虑到中药升降浮沉作用影响因素的复杂性，笔者认为从网络药理学角度，全面分析典型升降浮沉类药物的生物学效应，将有助于其作用机制的发现和科学内涵的阐释。

2.3 网络药理学在中药归经理论研究中的应用

归经作为中药药性理论的重要组成部分是中药功用的定位性概念，即药物选择性作用机体特定部位，是中医个体化医疗理念和精准化用药观的体现。为阐明药物归经的实质内涵，陈月娥等[30]最早提出利用高通量筛选技术对中药归经作用进行研究的构想。刘萍等[31]从系统生物学角度对中药归经理论的科学内涵作了进一步的探讨，认为系统生物学的方法和相关技术为揭示中药归经理论的精髓提供了新的平台。王珂欣等[32]基于网络药理学发现，苦参碱可能抗肝癌的相关靶点与通路，其中关键验证靶点有乙酰肝素酶(HPSE)、半胱氨酸蛋白酶3(CASP3)、Myc原癌基因蛋白(MYC)、基质金属蛋白酶2(MMP2)等，关键预测靶点有碳酸酐酶1(CA1)、再生基因1 A(REG1A)、羧酸酯酶1(CES1)和乙醛脱氢酶2(ALDH2)等。李立等[33]利用药理网络对比不同归经芳香药藿香和苍术调节甲型 H1N1 流感免疫相关通路的差异，发现归肺经芳香药藿香较非肺经芳香药苍术对甲型 H1N1 流感可能更有免疫调节优势。邓凯文等[34]在中医药理论整体观的指导下，从系统生物学的角度出发，在以往研究的基础上从“针刺腧穴-经络脏腑-特定中药成分群网络药理学”对应关系中找到规律，创立“穴药”中药归经研究新方法，是网络药理学在中药归经理论研究中的一项新的应用。

2.4 网络药理学在中药毒性研究中的应用

中药毒性是中药性能的重要标志之一，中医理论认为药物毒性为药物的偏性，即药物作用于机体对其阴阳平衡、脏腑气血产生的影响。通过对本草古籍文献研究发现，古人受时代的限制对中药的急性毒性及解毒方法有深刻认识，但对中药慢性毒性的认识却十分薄弱。现阶段疾病谱的转变及慢性疾病的大量增加，使得中药的长期服用越来越普遍化，这势必对中药的安全性评价提出更高的要求[35]。因此建立对中药毒性的科学评价体系已经成为当前中药合理、安全应用的基础，而网络药理学的出现为此提供了重要的方法学手段。范骁辉等[36]把系统生物学和网络药理学有机结合，提出了“网络毒理学”的概念。宋捷等[38]在网络毒理学的基础上进一步提出具有中医药特色的“结合病证模型和网络毒理学的中药量-效-毒关系研究”的新思路。谭勇等[37]利用网络药理学方法对甘草减低附子对证使用后毒性的分子机制进行预测，发现甘草减低“对证使用附子后的毒性”，可能与调控3个关键分子(RGS4、MAPT、CASP3)和3条信号通路(Gaq、p70S6K、ET-1)有关。刘洪等[38]采用网络药理学方法对甘遂与甘草反药的相互作用进行分析发现，甘遂与甘草配伍存在药效降低或药效协同或毒性改变等多种情况，体现了中药配伍多成分、多靶点、多途径的作用模式，为深入探讨甘遂与甘草配伍的分子作用机制提供了参考。

3 结语

中药药性作为中药多成分、多途径、多靶点的整体生物学效应的总和，“单一靶点，单一药物”的研究模式将难以胜任以复杂化学成分为整体的中药药性研究，而系统生物学的应用特别是网络药理学的兴起，为中药药性研究提供了强大的助力。当前网络药理学已经应用于中药药性理论研究的各个方面，为从生物分子网络的结构与功能来认知中药药性提供了方法学契机和有力工具。因此基于“药性是中药的特征组分作用于机体的共性靶标而产生的生物效应的高度概括”[2]这一假说，通过包括网络药理学在内的系统生物学技术，全面分析药性典型性中药群的生物学效应，为中药药性科学内涵的阐明与寒热药性评价的科学方法及指标体系的构建提供了一条重要的科研思路与方法。而这一方法的具体应用主要有2个方面，一是构建分析药物已知“活性成分-作用靶点”的药理网络[39-40]，二是结合代谢组学、蛋白组学等高通量技术全面分析药性典型性中药的生物效应[19]。相信随着以网络药理学为基础的系统生物学的进一步完善和发展，将为中药药性的现代化研究提供更好的支持。