维生素D与多囊卵巢综合征的研究进展

吕淑兰，王 丽

(西安交通大学第一附属医院妇产科，陕西 西安 710061)

多囊卵巢综合征(polycystic ovarian syndrome，PCOS)是常见的妇科内分泌疾病，其临床表现为月经稀发或闭经、不孕、多毛、肥胖、糖脂代谢异常等[1]。流行病学、临床及动物研究均证实，维生素D与PCOS发病有一定的关系，包括参与PCOS卵泡发育的调控及内分泌代谢等。

1 多囊卵巢综合征的流行病学

各国流行病学调查显示PCOS患病率与不同种族地区调查对象和采用的诊断标准有关，大多数文献报道其患病率为5%～10%[2]。一项对丹麦的哥本哈根大学863名年龄在20～40岁之间的女性卫生保健工作者流行病学调查发现，PCOS患病率为16.6%[3]。2014年Rashidi等[4]对伊朗西南部646名育龄期女性调查发现，PCOS患病率为12%(NIH标准)、14.1%(鹿特丹标准)。Joham等[5]在澳大利亚以社区为基础调查了9 145名28～33岁的女性，结果发现PCOS患病率为5.8%。我国不同地区女性PCOS患病率也有所差异，“十一五”国家科技支持计划的大样本多中心的流行病学调查了10省市的16 886名社区育龄妇女，15 924人完成调查，调查遍布152个城市社区和112个农村社区，结果显示我国社区人口PCOS患病率为5.6%[6]。高婷婷等[7]对陕西省1 800名女性流行病学调查发现PCOS的患病率为3.66%，稍低于国内外其他地区。Ding等[8]最新发表的一项不同种族生育年龄妇女PCOS的meta分析纳入了42项调查研究，结果显示对于不同的种族群体，PCOS并没有固定的流行趋势，中国女性的患病率最低(鹿特丹标准：5.6%)，然后依次为白种人(NIH标准：5.5%)、中东(NIH标准：6.1%，鹿特丹标准：16.0%)、黑人女性(NIH标准：6.1%)，在不同的诊断标准和不同种族间，PCOS的患病率存在差异。

2 维生素 D与PCOS发病机制的相关性

PCOS发病机制复杂，包括遗传、内分泌代谢、环境、种族、饮食习惯等因素，体外和体内研究表明，维生素D通路可能在一些PCOS相关症状中有调节作用，包括排卵障碍、内分泌改变和胰岛素抵抗。

2.1 维生素D受体与卵泡发育

PCOS特点之一是卵巢多囊样改变，窦状卵泡发育到一定程度即闭锁，无优势卵泡和排卵。卵泡的发育受到卵泡刺激素(follicle stimulating hormone，FSH)、黄体生成素(luteinizing hormone，LH)、雌二醇(estradiol，E2)等的协同调控。VDR表达于卵泡中，主要分布在较大卵泡的GCs细胞核中。在对骨化三醇的反应中，卵泡刺激素受体(follicle stimulating hormone receptor，FSHR)mRNA和细胞增殖显著增加，这说明骨化三醇可以支持卵泡发育和卵泡选择[9]。此外，Halloran等于1980年动物模型研究证实，雌性小鼠敲除VDR后给予不同雌激素后子宫体重增加，说明维生素D缺乏导致雌激素缺乏，在同样的动物模型中，敲除VDR后发现卵巢的芳香化酶表达和活性显著降低，提示维生素D通过调控卵泡发育中的相关酶活性而参与卵泡的募集和发育。

2.2 维生素D与抗苗勒管激素

抗苗勒管激素(anti-mullerian hormone，AMH)在性腺发育过程中发挥重要作用。女性AMH主要由原始卵泡和胎儿期卵泡内的颗粒细胞产生，直至出生后才开始分泌，每次月经周期后，AMH含量会逐渐减少，故AMH成为反映卵巢储备功能的敏感标志物之一[10]。一项横断面调查研究选择了388名年龄≥40岁且月经规律的女性进行研究，结果发现，血清25(OH)D与AMH有关[11]。动物研究发现骨化三醇可显著下调AMH 的mRNA表达，FSH受体的mRNA表达和细胞增殖也显著增加，表明骨化三醇可促进卵泡的募集和发育[12]。AMH与AMH受体Ⅱ结合通过两种机制抑制卵泡成熟：①抑制原始卵泡进入卵泡池；②降低卵泡对卵泡刺激素的敏感性。Malloy等于2009年发现AMH的启动子中含有功能性的维生素D反应元件其表达受维生素D调节，提示维生素D可直接影响AMH的表达。Irani等[13]也提出维生素D可下调AMH基因表达，上调促卵泡刺激素受体基因表达，在卵泡的分化和成熟中发挥重要作用。

2.3 维生素 D与胰岛素抵抗

PCOS发病机理的重要环节之一是高胰岛素血症(hyperinsulinemia，HI)和胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)，维生素D缺乏已被证明在IR的发展中起重要作用[14]。Colonese等[15]研究表明骨化三醇可以增加胰岛素受体、胰岛素合成和分泌、胰岛素敏感性的表达，并减少IR中促炎性细胞因子的产生。Muscogiuri等[16]研究报道，维生素D缺乏可能是一种独立于腹部脂肪的额外机制，加重了PCOS的胰岛素敏感性降低的过程。Joham等[17]最近的一项研究评估了PCOS和对照组IR状况，结果发现，PCOS患者中维生素D水平与IR呈现出密切相关性(95%CI:0.2～4.0，P=0.03)，且这种相关性与全身脂肪质量无关，而对照组中无此显著相关性。Moran等[18]的 meta分析显示，PCOS患者的维生素D水平与HOMA-IR、甘油三酯和C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)呈显著负相关，而与高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)呈显著正相关。因此，维生素D通过参与糖脂代谢而在PCOS发病中起作用。

2.4 维生素 D与雄激素

高雄激素血症是PCOS患者特点之一，表现为血中雄激素水平上升或有肥胖、多毛、痤疮等临床表现。PCOS患者高雄激素血症的确切发病机制不明，可能与内分泌、胰岛素抵抗有关，并与IR相互影响、互相加重，形成恶性循环。一些研究调查了PCOS女性的维生素D和高雄激素标记指标的关系，包括临床和生化水平。研究发现，PCOS患者中多毛者维生素D水平较低。另分析了25(OH)D水平与雄激素相关指标的关系，结果发现与健康对照组相比，PCOS患者血清25(OH)D水平与如睾酮(testosterone，T)、脱氢表雄酮(dehydroepiandrosterone sulfate，DHEAS)、游离雄激素指数(free androgen index，FAI)、性激素结合球蛋白(sex hormone binding globulin，SHBG)呈负相关[19]。Trummer等[20]于2018年发表的系统综述评价了维生素D对PCOS女性患者的影响，结果显示维生素D与PCOS患者的高雄激素血症有关。另有研究却未发现PCOS患者25(OH)D水平与高雄激素血症之间的相关性，可能的解释为研究人群种族、地理位置、饮食习惯等不同[21]。

3 多囊卵巢综合征患者维生素D水平

研究发现PCOS患者普遍存在维生素D缺乏现象。Joham等[17]于2016年比较了42名PCOS患者和34名健康对照组血浆中维生素D水平，结果发现PCOS患者中71%为维生素D缺乏，而对照组为56%，且调整BMI 和腹部内脏脂肪因素后，超重的PCOS患者血浆维生素D水平显著低于超重的健康对照者，维生素D与腰围、BMI、总脂肪量、身体脂肪、腹部内脏脂肪均呈显著负相关。Kumar等[22]于2017年评估了25(OH)D与代谢参数和PCOS患者IR的相关性，采用横断面调查研究选择了100名年龄18～40岁的PCOS患者，结果发现90名患者有不同程度的维生素D缺乏，占90.0%，以较年轻的肥胖患者中最为常见，维生素缺乏D患者有较高的BMI、低高密度脂蛋白和高水平的睾酮。

国内外报道了与此结果不同的研究，Kim等[23]于2014年调查了韩国38名PCOS患者和与之年龄和BMI匹配的109名健康绝经前女性，分析PCOS女性维生素D缺乏的情况及其与临床或代谢特征的关系。结果发现PCOS患者与健康对照组血中25(OH)D水平无显著性差异，两组中维生素D缺乏症患病率分别为57.9%和56.5%，该研究结果可能与选择研究对象种族、饮食习惯等因素有关。

4 补充维生素D与多囊卵巢综合征

研究表明，补充维生素D可以改善PCOS患者的月经状况、内分泌状态、卵泡发育、子宫内膜厚度、异常增高的AMH水平、高雄激素血症、胰岛素抵抗、血脂代谢。

2012年Pal等[24]选择了12名超重的PCOS患者进行维生素D和钙的治疗，方案为每日服用维生素D 3 533 IU(前5名参与者之后增加到8 533 IU)和530毫克的钙进行治疗，连续应用3个月后对患者血糖、胰岛素、总睾酮(total testosterone，TT)、SHBG等参数进行评估。结果显示超重的PCOS患者经过3个月的干预治疗后，雄激素有所下降，总睾酮下降明显，维生素D和Ca对超重的维生素D缺乏的PCOS患者有治疗意义。2013年Thomson等[25]的一项回顾性研究纳入了50例超重或肥胖的PCOS患者，采取20周的生活方式干预，观察季节性维生素D水平的改变与各项指标变化之间的关系，结果发现维生素D缺乏与PCOS患者的超重、腰围、血脂水平有关，在20周的生活方式干预后，维生素D缺乏的PCOS患者的肥胖和心血管疾病风险情况可改善。与之结果相似，2017年Xue等[26]进行了维生素D对PCOS患者生化参数影响的meta分析，文章纳入了16项研究，结果发现维生素D治疗可显著降低PCOS患者血中甘油三酯水平。

2014年Asadi等[27]进行了一项补充维生素D对PCOS患者宫腔内人工受精(intra-uterine insemination，IUI)子宫内膜影响的随机双盲安慰剂对照试验，将110例PCOS需要行IUI的患者随机分为维生素D治疗组和安慰剂组，比较两组子宫内膜厚度、IUI结果、主要卵泡数目、IUI周期的持续时间等参数。结果发现注射hCG后维生素D组子宫内膜厚度为(8.70±2.28)mm，显著高于安慰剂组的(7.59±1.74)mm。近期发表的随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)发现，维生素D补充治疗对维生素D缺乏的PCOS患者糖代谢、炎性反应和氧化应激均有显著改善[28]。2017年Azadi-Yazd等[29]报道了一项补充维生素D对PCOS患者雄激素水平影响的临床试验系统性回顾和荟萃分析，纳入了6项临床试验包括183名18～41岁的参与者，随访时间为3～24周。结果显示补充维生素D可以显著降低总睾酮水平，而对提高其他雄性激素水平的标记无显著影响。

5 结论

PCOS是最常见的女性妇科内分泌疾病，影响女性一生健康，维生素 D可能通过调控卵泡发育、影响激素和糖代谢等多种途径参与PCOS的发病机制，补充维生素 D 能够在一定程度上防治PCOS。