免疫炎症因素在癫痫中的作用机制

张伊佳 秦 炯

(北京大学人民医院，北京100044)

癫痫是大脑神经元异常放电导致短暂性大脑功能障碍的疾病。在癫痫发病机制的研究中发现：免疫及炎症反应与癫痫的发生有着非常重要的关系。大人口基数研究中显示有自身免疫疾病的儿童与同龄人相比癫痫的发病率高5倍，从总体角度上提示免疫及炎症反应对于癫痫的发病可能存在一定的作用[1]。对炎症性癫痫的首次报道可以追溯到1958年，来自蒙特利尔神经病研究所的Theodore Rasmussen描述了一些儿童出现药物难治性局灶性癫痫和进行性偏瘫的症状，组织病理学检查证实患儿存在大脑半球的炎症改变。后来这种疾病被命名为拉姆森脑炎，并发现T细胞在它的发病中起到了非常重要的作用——T细胞的细胞毒作用导致皮质和白质中神经元和星形胶质细胞的凋亡[2]。在此之后，越来越多的证据都表明免疫炎症与癫痫存在着千丝万缕的联系。除了拉姆森脑炎之外，West综合征、Landau-Kleffner综合征、免疫相关性癫痫持续状态导致的急性脑病、陈旧持续性热性惊厥所致颞叶内侧硬化等癫痫综合征都有自身抗体、细胞因子等免疫相关分子参与的痕迹。

而在对炎症作用的研究中，人们发现：在癫痫的发病过程中，免疫反应的激活既可能是癫痫的病因也是癫痫的结果。一方面，免疫反应的激活会加速和促进癫痫的发生，另一方面，有时候免疫反应的激活是由癫痫发作引起的。在这之间，不同的机制连接着免疫反应与癫痫发作。

1 炎症反应导致癫痫的机制

关于癫痫的发病机制，主流观点一直认为神经元是发病的基础。近几十年来GABA和谷氨酸受体靶向神经元离子通道已成为治疗癫痫药物的主要靶点。但近年来，各种各样的实验指出：虽然癫痫发作的最终效应细胞是神经元细胞，炎症反应在促进发作及维持发作上也发挥着重要的作用[3]，而此中涉及的炎症反应又包括神经系统的炎症和全身的炎症反应两大类：神经炎症直接影响神经血管和神经胶质细胞功能，全身炎症的影响是由血脑屏障功能丧失所介导的。

炎症导致癫痫的机制大概可以分为3个步骤：①在外周或中枢神经系统突发严重的损伤，激发了免疫系统的反应。能够引起这样的免疫反应原因有很多，如外周感染、自身免疫病、中枢系统血管性疾病(血栓、栓塞、出血)、血管炎、神经损伤、代谢病、中枢神经系统感染、惊厥及癫痫持续状态等。②多种炎症介质释放。在活化的小胶质细胞和星形胶质细胞中，炎性细胞因子如IL-1β、IL-6和TNF-α等产生增加，触发下游级联的炎症反应，而这炎症反应也影响了神经元和血脑屏障的内皮细胞，在这个过程中NF-κB、COX-2、补体系统、趋化因子及急性期蛋白等多个环节都被激活[4]。

除此以外，在损伤后，神经元、小胶质细胞和星形胶质细胞快速释放高迁移率族蛋白B1(HMGB1)，并在星形胶质细胞和神经元中激活Toll样受体(TLR)信号传导通路，这一反应激发了中枢神经系统的炎症并降低了神经元的阈值[5]。HMGB1常作为一种损伤应激状态的细胞表达“危险信号”，用以提醒机体处于危险的微环境之中。

细胞因子通过破坏内皮细胞中紧密连接组织或产生一氧化氮和激活基质甲基纤维素酶来影响血脑屏障的通透性[4]。血脑屏障通透性的改变降低了神经元的反应阈值，提高了神经元的兴奋性，并导致白蛋白渗出。星形胶质细胞摄取白蛋白后，缓冲细胞外K+和重新摄取细胞外谷氨酸的能力受到影响，最终导致神经元微环境的改变[6]。动物实验也证明了血脑屏障的通透性改变与癫痫发作的关系：大鼠自发性癫痫发作的频率与血脑屏障破坏的程度呈正相关[7]。

哺乳动物血脑屏障显著的特征之一是其维持脑和血之间的离子和渗透梯度的能力。而研究者在渗透性休克诱导血脑屏障损伤的临床试验中找到了血脑屏障功能障碍引发癫痫发作的确凿证据[8]。血脑屏障的损伤介导的体内平衡变化的离子是细胞外钾，而钾离子在神经元电活动中的重要作用不言而喻。细胞外钾的增加触发了广泛的神经生理学改变。除此以外，血脑屏障损伤还导致了白蛋白渗出和星形胶质细胞通过TGF-β依赖性机制摄取[9]。而这进一步导致了内流的钾离子通道的减少和对于钾离子缓冲能力的降低[9]。细胞外液缓冲能力下降加剧了钾离子浓度的升高，从而使神经元去极化程度和敏感性增加。

核因子NF-κB也是一类在免疫反应中发挥重要作用的细胞因子，它通过与某些基因增强子上B位点结合，促进相应基因转录参与了多种基因的转录调控，与炎症免疫反应密切相关。胶质细胞中NF-κB活化促使星形胶质细胞和小胶质细胞释放大量炎性因子、有氧活性物质以及兴奋性细胞毒性物质，诱导胶质细胞一氧化氮合酶合成增加，导致一氧化氮及相关神经毒性氧化物过量表达，促使神经元死亡[10]。实验证明癫痫发作后脑组织中NF-κB表达过量，NF-κB介导的信号通路被过度激活，且NF-κB的活性与癫痫严重程度相关[11]。推测相关的机制可能是：在细胞静息状态下，NF-κB与抑制性蛋白I-κB结合于胞质中，处于无活性状态。当细胞受到剌激后I-κB激酶(IKKs)被激活，I-κB被蛋白酶小体降解，暴露出NF-κB蛋白上的核易位信号，使NF-κB被激活并进人细胞核内发挥作用。③神经元功能改变，导致了惊厥的可能易感性增加。

神经元功能的改变由多种因素引起。最近的证据表明，IL-1β激活神经元中的IL-1R1，诱导了Src激酶介导的N-甲基天冬氨酸(NMDA)受体(涉及癫痫发作的一种关键的谷氨酸受体)的NR2B亚基的酪氨酸磷酸化。NMDA受体介导的Ca2+内流增强，进而促进了神经兴奋性和癫痫发作[12]。HMGB1(一种在实验中发现与癫痫发作和复发相关的促炎症因子)也应用了相同的机制[5]。IL-1β还可以抑制星形细胞再摄取谷氨酸，并通过TNF-α产生增加星形细胞的胶质释放[13]，导致细胞外谷氨酸水平升高。IL-1b还可以抑制GABA介导的Cl-流，从而可能减少抑制性神经[14]。动物实验表明编码免疫反应的特定基因(如IL-1、IL-6及其受体，IL-1β)的表达在癫痫持续状态或脑外伤时会上调[15]。

所有这些机制提高了神经元的敏感性，降低了惊厥的阈值，提高了惊厥的易感性。

2 癫痫引发免疫反应的机制

在炎症反应引起神经元细胞的阈值改变并导致癫痫的同时，神经细胞的电活动也可以引发免疫反应的发生。简单来说：神经元回路对全身炎症的反应控制就是一个很好的例子。就如同肾上腺素能和胆碱能神经对心率的调节，神经的炎性反射回路也具有增加或减少全身炎症器官和细胞活性的功能。炎性反射受细胞因子和其他免疫应答介质的调节。最常见的炎症反射包括副交感神经烟碱突触对器官(如脾脏)的抗炎作用；而在许多胆碱能通路中，毒蕈碱受体活化能相反的增加炎症反应。

在外周神经中，早有研究表明外周神经元活性水平的提高可能引发外周组织中的炎症反应，也就是“神经源性炎症”，而近期研究发现神经元活动也可能足以触发中枢神经系统内免疫细胞，血管细胞和神经元产生类似的炎症反应[16]。这种炎症反应能在一定程度上增加神经系统的代谢、提高局部的血流和氧气供应；预防痛觉过敏并促进突触的形成；但当炎症程度扩大、持续时间延长时，则会产生疼痛、应激、癫痫发作等不良的后果。

神经胶质细胞可以被刺激后从初级传入神经纤维释放的物质直接激活，如包括作用于神经激肽1受体(NK1)的物质P，作用于P2X嘌呤受体7(P2X7)的ATP和作用于代谢型谷氨酸受体(mGluRs)的谷氨酸。在神经元活动的数分钟内，星形胶质细胞中这些递质就开始上调。除此以外，神经元活动导致了炎症反应其他成员的参与。在静息状态下，T细胞以相对低的数量存在于CNS实质中。与神经胶质细胞一样，这些T细胞表达大量的神经递质受体，并且可以通过谷氨酸、P物质、CGRP、生长激素、BDNF和神经肽Y等细胞因子激活[17]。由此可见，神经元是中枢神经系统中固有免疫与适应性免疫细胞激活的强有力的触发器。

3 炎症机制的研究对于治疗的意义

鉴于免疫系统的反应在癫痫发病中的重要作用，多种不同的具有免疫抑制或免疫调节功能的药物在癫痫的治疗中发挥作用，常见的包括：类固醇激素、静脉注射丙球、血浆置换、利妥昔单抗、环磷酰胺等。还有很多能够调节固有免疫功能和减轻神经炎症反应的药剂(如褪黑素、米诺环素、分泌干扰素β的间充质干细胞)的作用也在不断地涌现出来。

对于炎症机制的研究、药物的使用和新药的开发也有着指导意义。例如P-糖蛋白(P-gp)的过量表达可限制抗癫痫药物进入致痫灶，是难治性癫痫发生的主要机制，实验发现用NF-κB抑制剂PDTC可抑制癫痫大鼠发作24 h后P-gp表达[18]，且P-gp与NF-κB表达强度具有正等级相关性，为改善难治性癫痫的治疗提供了思路。

4 总结

免疫及炎症因素的参与在癫痫发病中扮演着十分重要的角色，免疫反应的激活既可能是癫痫的病因也是癫痫的结果。当外周和中枢的炎症反应发生后，炎症介质释放，血脑屏障通透性改变，神经元兴奋性增加，导致了癫痫的可能；而神经元活性的反复异常增加可也引起中枢神经系统炎症反应的发生。这些机制互相影响，成为癫痫发生的机制之一。从免疫因素的角度进行相关机制研究，可能为癫痫的治疗提供了新的方向和思路。