运动通过线粒体介导发挥神经保护作用研究进展

苏州大学体育学院（江苏苏州 215021）

随着人口老龄化的日益加深，年龄相关的认知功能障碍以及神经退行性疾病日益增多，神经保护成为医学界关注的热门话题。大量文献证明，运动具有神经保护作用，在缓解衰老过程中出现的认知功能障碍以及神经退行性疾病方面起到至关重要的作用。其内在机制非常复杂，本文从线粒体与神经元的关系入手，通过运动对线粒体结构功能的影响来阐述运动的神经保护作用。

1 线粒体与神经元的功能和生存

神经元也就是神经细胞，是神经系统最基本的结构以及功能单位。而线粒体是真核细胞的能源中心，通过氧化磷酸化合成三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP），为机体生命活动提供能量，对神经递质的合成以及神经元中膜电位的传导都起到重要的作用[1]。神经元生存和功能的正常运行都依赖于线粒体结构和功能的完整性[2]。此外，线粒体还对细胞内钙离子的调节、氧化还原以及凋亡信号的传导至关重要，并通过多种方式调控细胞功能，维持细胞内环境稳态[3]。因此，线粒体结构与功能的完整性与神经元功能的正常运行息息相关。

功能正常的线粒体对哺乳动物内环境稳定十分重要，若线粒体氧化磷酸化过程中活性氧（reactive oxygen species，ROS）清除系统失常，可能会导致脑衰老和神经退行性疾病[4]。神经退行性疾病如阿尔兹海默症（Alzheimer's disease，AD）、帕金森病（Parkinson's disease，PD）以及衰老引起的认知功能障碍的主要病理特征就是ROS生成增加以及神经元细胞抗氧化能力减弱导致细胞氧化损伤，进而造成脑部线粒体氧化磷酸化能力减弱，ATP生成减少，最终导致凋亡信号传导通路增强和细胞死亡[5]。因此，线粒体与神经元的生存和功能密切相关，并且被认为是缓解神经退行性疾病以及衰老相关的认知功能障碍的潜在标靶之一。

2 运动改善线粒体功能

2.1 运动增强脑线粒体功能，促进氧化还原平衡

线粒体通过氧化磷酸化和三羧酸循环合成ATP，为机体生命活动提供能量，在细胞能量代谢过程中起关键作用。在线粒体氧化磷酸化过程中，电子传递链漏出少量电子，与O2直接结合，生成超氧阴离子O2-，这一现象称为线粒体的电子漏。由线粒体电子漏产生的O2-可进一步生成ROS（有一部分电子直接漏给氧气从而产生大量的ROS）。因此，线粒体是细胞内自由基产生的重要场所，同时也易于发生氧化损伤，而氧化损伤等因素会导致线粒体功能失调、氧化应激水平增加，进而导致脑部神经元结构及功能损伤。运动锻炼能减少自由基产生，增强抗氧化防御系统，改善氧化还原平衡[6]，并通过改变电子传递链功能以及线粒体动力学改善线粒体功能[7]。

运动锻炼可以预防和缓解衰老以及神经退行性疾病引起的细胞氧化还原反应，修复该过程所受到的氧化损伤。有研究表明，氧化损伤的增加会导致AD小鼠病情加重[8]。并且AD和PD分别与脑线粒体复合体Ⅰ和Ⅳ的损伤有关，中等强度运动可以改善线粒体呼吸链中的电子转移，增加复合体Ⅰ和Ⅳ的活性，缓解AD和PD进程[9]。有研究对3～5个月的雄性Wistar大鼠进行持续6周、每周3次的中等强度跑步机运动，结果发现，与对照组相比，运动组的神经生长因子（nerve growth factor，NGF）水平明显升高，这可能与海马中的氧化还原平衡改善有关，表明运动可以预防年龄诱导的海马体内的氧化损伤[10]。规律的运动锻炼可以通过激活多种氧化还原传导路径起到保护神经的作用[11]。而运动锻炼结合抗氧化剂补充能缓解衰老引起的脑细胞蛋白质、脂质氧化损伤，并且强化内源抗氧化系统[12]。这种通过运动锻炼来促进氧化还原平衡进而增强线粒体功能的机制可以有效降低脑部神经元氧化应激水平，并阻止细胞凋亡信号的产生，从而发挥神经保护作用。

2.2 运动改善脑细胞线粒体质量控制

2.2.1 运动对脑细胞线粒体自噬的调控

自噬是细胞的一种分解代谢途径，它可以将神经元中有害或错误折叠的蛋白质以及受损的细胞器递送至溶酶体中进行降解，以此来维持细胞蛋白质稳态和细胞器的更新[13]。自噬分为巨自噬以及分子伴侣介导的自噬（chaperone-mediated autophagy，CMA）。而线粒体自噬是细胞选择性自噬的一种，是为了清除过剩或受损的线粒体，调控细胞线粒体数量与质量。能够诱导线粒体自噬的因素有很多，包括ROS水平、衰老、饥饿以及运动等，这里我们主要关注运动诱导的线粒体自噬。

运动锻炼能够引起机体产生适应性反应，从而诱导线粒体自噬，并且对线粒体质量进行调控[14]。运动还可以促进线粒体自噬蛋白表达，增强线粒体可塑性[15]。有研究发现，野生型小鼠在运动后除了GFP-LC3斑点增加外，其大脑的全脑裂解物和大脑皮质裂解物中SQSTM1/P62水平显著降低，这表明，野生型小鼠运动后脑中的自噬流量增加[16]。另外有研究发现，PD相关基因中有两个基因与线粒体自噬相关，即Parkin和PINK1，它们介导多细胞动物中多种类型的细胞线粒体自噬[17]。因此，保持良好的线粒体自噬过程不仅可以改善神经元结构功能，甚至可以起到预防/缓解神经退行性疾病的作用。

2.2.2 运动促进脑细胞线粒体生物发生

线粒体生物发生是指细胞中新生线粒体形成并执行功能的过程，表现为细胞在不同环境的应激下，一个细胞周期中线粒体的增殖、系统发生和个体发生过程。有研究表明，线粒体生物发生和线粒体清除、更新的适当平衡是维持神经元内线粒体功能的关键因素[18]。因此，运动锻炼对线粒体生物发生的调节可能对保持脑部神经元结构和功能的完整性具有积极作用。过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅激活因子1α（peroxisome proliferators activated receptor gamma co-activator 1 alpha，PGC-1α）是对线粒体生物发生起调控作用的信号分子，它在增加线粒体数量、促进线粒体蛋白合成以及促进线粒体功能等方面都具有重要作用。而运动锻炼可以增加PGC-1α mRNA以及线粒体DNA（mitochondrial DNA，mtDNA）的含量[19]。另外有研究报道，耐力训练后，大脑皮质线粒体功能改善，伴随着线粒体生物发生的增加以及健康线粒体的融合和损伤线粒体的分离[15]。SIRT1和PGC1-α这两种物质在AD患者中被下调[20]，而运动锻炼尤其是耐力运动可以通过激活海马中的SIRT1和PGC-1α刺激线粒体的生物发生[21]。这些由于运动锻炼导致的线粒体的功能改变都说明了运动锻炼通过调节线粒体生物发生从而维持线粒体的正常功能，进而改善大脑神经元的结构和功能。

2.2.3 运动对脑细胞线粒体融合分裂的调控

迄今为止，很少有研究涉及运动对脑细胞线粒体融合分裂的调控。线粒体是高度动态化的细胞器，其形态、分布以及功能可以通过线粒体融合分裂来调控[22]。线粒体融合和分裂之间的不平衡，可能会导致线粒体质量控制失调，进而导致与年龄相关的认知功能下降[23]。在哺乳动物细胞中，线粒体融合过程主要由线粒体融合蛋白1（mitofusin1，Mfn1）和线粒体融合蛋白2（mitofusin2，Mfn2）控制[24]。线粒体融合分裂的动态平衡影响线粒体功能。有研究表明，抗阻运动对线粒体生物发生几乎没有影响，但改变了线粒体融合和线粒体分裂蛋白的活化状态和蛋白总量[25]。另外，有研究对16至18个月龄的雄性老龄Sprague Dawley大鼠进行10周的游泳运动训练，结果发现该运动模型可防止老年大鼠认知能力下降，使老年海马线粒体恢复活力，并增加线粒体融合和分裂[26]。类似的研究同样表明运动可以减少线粒体动力相关蛋白1（dynamin-related protein 1，Drp1）的表达，促进线粒体生物发生[15]。这表明运动对脑细胞线粒体融合分裂具有一定的调控作用。

3 运动的神经保护作用

通过前文的叙述，我们了解了线粒体与神经元的密切关系，之后又通过大量文献阐述了运动锻炼可以通过改善线粒体氧化应激以及调节线粒体质量控制来改善线粒体结构功能，从而引出运动对神经元的作用，即运动的神经保护作用，而运动的神经保护作用具体可以从以下几个方面来体现。

3.1 运动改善认知功能

认知功能主要涉及学习记忆、语言、情感等方面，是机体对事物认识和获取知识的行为过程。如果认知功能的多个方面同时出现障碍，则称之为认知功能障碍[27]。研究表明，即使日常生活中进行规律的小强度运动，也可以提高认知功能[28-29]。有研究将14月龄雌性和雄性Sprague-Dawley大鼠随机分为运动组和对照组，运动组大鼠在跑步机上分别进行4个月和14个月的跑步训练，对照组大鼠在相同条件下饲养但不运动，之后用Morris水迷宫测试空间学习和记忆能力，结果表明长期的运动锻炼改善了老龄大鼠的空间学习和记忆能力[30]。本课题组成员用15月龄的老龄鼠进行为期12周的游泳运动训练，结果发现运动可以通过AMPK/mTOR信号通路激活老年小鼠脑部皮层自噬，改善认知功能[31]。

此外，运动还可以缓解一些由于疾病导致的学习记忆功能损伤。与年轻大鼠相比，老龄鼠在遭受严重细菌感染后更易产生神经炎症反应，发生记忆功能障碍，有研究对被细菌感染的24月龄大鼠进行每周0.7公里的运动干预，结果发现，与对照组相比，运动组大鼠由于细菌感染导致的记忆功能损伤明显改善[32]。此外，多发性硬化症（multiple sclerosis，MS）会导致认知功能障碍，并影响患者记忆功能。对MS患者进行为期12周的步行训练，其学习和记忆功能得到显著改善[33]。高脂饮食引起的肥胖会导致胰岛素抵抗和记忆功能下降。有研究通过对高脂饲料饲养的、饮食诱导肥胖的小鼠进行每周6次的运动干预，结果发现运动锻炼可以有效缓解胰岛素抵抗导致的记忆功能下降[34]。 也有对人体进行的研究结果表明4周中等强度运动改善了2型糖尿病引起的记忆功能障碍[35]。由此可见，运动对一些疾病导致的认知功能障碍具有良好的改善作用。

3.2 运动防治神经退行性疾病

神经退行性疾病是由于大脑或者脊髓的神经元丧失所致，并随着时间推移逐渐恶化，最终导致功能障碍以及神经退行性疾病，主要包括AD、PD等。缺乏身体活动是导致衰老和AD认知障碍的一个重要因素，而运动锻炼是预防和治疗神经退行性疾病的重要手段之一[36-37]。

线粒体氧化磷酸化过程中ROS清除系统功能失常，就很可能会导致脑衰老和神经退行性疾病[4]。有研究令3～5个月的雄性Wistar白化大鼠在跑步机上进行为期6周、每周3次的中等强度运动，随后用总氧自由基清除能力法测定海马组织的抗氧化活性。此外，为了确定可能参与ROS代谢的分子途径，研究还测量了NGF和Sirtuins（SIRT1和SIRT3）的表达。结果显示，与对照组相比，运动组大鼠的海马体内具有更高的抗氧化活性。此外，运动可诱导NGF上调，这可能与海马中氧化还原平衡的改善有关。这些结果表明，运动锻炼可以防止年龄诱导的海马体内的氧化损伤[10]，有效预防神经退行性疾病。

规律的运动锻炼能改善/缓解神经退行性疾病，提高认知功能[38-40]。即使是中年阶段以后才开始进行运动锻炼也可以缓解衰老和AD带来的认知功能障碍[41]。α-突触核蛋白是在中枢神经系统突触前以及核周表达的一种可溶性蛋白质，与PD的发病机制和相关功能障碍密切相关。有研究在12月龄大鼠笼中放置转轮，并在对照组笼中放置锁死的转轮，3个月后进行认知功能测试，结果发现运动组的运动和认知行为明显好于对照组。随后的生化分析显示，与对照组小鼠相比，运动组小鼠脑中的α-突触核蛋白聚集程度明显较低，这表明，运动可以通过阻止脑中异常蛋白质聚集来减缓PD的进程[42]。这提示，运动可以在预防和缓解PD等神经退行性疾病方面发挥重要作用，是防治衰老相关神经退行性疾病的非药理学手段之一。

3.3 运动预防和康复脑卒中

脑卒中（cerebral stroke）是一种急性脑血管疾病，主要分为出血性脑卒中和缺血性脑卒中。脑卒中与血压、血脂以及肥胖等因素密切相关，运动锻炼不仅可以有效预防和控制高血压[43]，还可以减轻肥胖症状。研究发现，运动能增强脑缺血耐受，有效预防缺血性脑卒中[44]。

脑卒中发生后，运动锻炼还可以有效改善某些会促使脑卒中发病几率增大的因素，预防脑卒中再次发生[45]。有研究表明，脑卒中发生后进行运动干预可以增加血管容积扩张性以及血管顺应性，有效缓解血管僵硬[46]。运动锻炼可以减少脑梗死体积，改善脑部血液循环，保护脑部神经元功能[47]。本课题组选择80只SPF级雌性60周龄ICR小鼠，采用大脑中动脉栓塞法建立缺血再灌注模型，对小鼠进行为期9周的转轮运动干预。结果表明，运动对老年缺血性脑卒中具有神经保护作用，这可能与运动对缺血侧皮层自噬/线粒体自噬的激活有关[48]。另外有研究报道，脑卒中发生后，过早开始运动锻炼可能是有害的，但早期运动锻炼是有益的。自愿运动比强迫运动更加有效，轻度和中等强度运动比高强度运动更加有效[49]。由此可见，运动锻炼对脑卒中后的康复也具有积极作用。

4 总结与展望

线粒体对神经元的作用不言而喻，如何改善线粒体功能结构对于保护神经元具有非常重要的作用。运动不仅对人们的身体素质产生良好影响，还可以通过对线粒体结构功能的影响进而发挥神经保护作用，防治衰老相关的认知功能障碍和神经退行性疾病。虽然现有大量文献报道运动改善线粒体自噬、促进线粒体生物发生，但大部分文献都集中在运动对骨骼肌的影响，而运动对改善大脑神经元功能方面的报道并不多，其内在机制尚未明确。因此，运动通过促进神经元氧化还原平衡，调控线粒体质量控制来改善神经元结构功能，可能是下一步研究的重点。