微量元素铜、锌、硒、铁在机体氧化应激与炎症状态下的变化及机制研究进展

刘婧昀 左群

上海体育学院运动科学学院（上海 200438）

炎症反应是病理过程中的常见现象，氧化应激则被认为是导致衰老和疾病的重要因素之一。炎症产生的炎性因子和自由基堆积导致的氧化应激反应会使机体正常蛋白质、脂质、核酸遭到攻击，破坏正常的生理功能。当机体处于氧化应激和炎症状态下，微量元素的含量和（或）分布也会随之发生不同的改变。而这种改变广泛存在于机体的各种生理或病理活动之中，比如衰老、运动疲劳和损伤、烧伤等。研究发现，合理的摄入微量元素对于控制炎症、减缓或降低氧化应激反应有着积极的作用，但摄入过高或过低都会对机体造成危害。

在体内清除自由基、抗氧化和参与炎性反应过程中，微量元素主要是以酶的组分以及激活剂形式起作用。机体内主要的自由基有超氧阴离子、过氧化氢、羟自由基等。人体内常见的清除自由基的金属酶有铜-锌超氧化物岐化酶（Cu-Zn-superoxide dismutase，Cu-Zn-SOD）和谷胱甘肽过氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH-Px）。除此之外，微量元素还可以通过多种途径调节相关炎症信号转导系统来防止体内发生过度炎症反应，比如锌可调控核因子κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）信号通路降低炎症反应[1]。微量元素还存在协同与拮抗的关系，一种元素的含量发生变化时，往往也会伴随另一种元素含量的改变[2]，原因可能是元素间的直接反应、有相同原子结构和相同配位数的元素取代反应以及金属硫蛋白的干扰或抑制反应，这表明微量元素之间的相互影响也可能是在氧化应激与炎症中引起微量元素变化的潜在原因之一。

1 铜（Cu）

1.1 铜的生理功能

铜广泛分布在人体组织中，大多数的铜以结合态存在，少数以游离态存在。人体内的铜约50%～70%存在骨骼和肌肉中，20%存在肝脏内，约10%存在血液中。铜是许多酶的辅助因子，参与细胞呼吸、自由基清除、铁代谢、酪氨酸代谢、促进胶原蛋白合成等过程。铜还在维持正常造血功能、促进结缔组织形成、维护中枢神经系统健康和保护机体免受自由基损伤等生命活动中起着重要作用[3]。

1.2 铜在氧化应激和炎症反应中的变化

在人体衰老过程中，由于体内抗氧化能力减弱，不同部位的铜含量呈现不同变化。血液中的铜含量随着年龄增加而增加，而SOD活性随着年龄增加而下降[4]。有研究指出，随着年龄增加，女性头发中铜的含量增加，而男性头发中铜的含量减少[5]，原因之一可能是人体内肝肾功能代谢会随着年龄的增加而改变，继而影响微量元素在头发中的含量；除了头发中镍、汞含量变化只受到年龄因素影响外，头发中铝、铬、铜等含量变化还会受到年龄因素和性别差异的共同作用[5]。

运动疲劳导致的微量元素变化与衰老引起的变化相类似。剧烈的运动会导致机体内自由基生成增加[6]，血清和骨骼肌中的铜含量都增加[7]，可能原因是在运动疲劳时为了保证能量供应和代谢正常，机体内的微量元素重新被分布，使体内具有抗氧化能力的铜、锌化学形态含量减少，即游离型态铜含量增加，而结合态铜、结合态锌、非结合态锌的含量均下降，虽然这种变化保证了运动时的能量代谢正常，但也可能使机体抗氧化的生物效应下降。也有报道指出运动后的大鼠心肌和毛发中铜含量下降，肾脏中铜含量上升[8]。

烧伤后机体会产生一系列炎症反应，微量元素的含量也因此发生改变。有研究表明重度烧伤患者的血清铜离子含量轻度增加，第10天左右恢复正常值；尿中也随之轻度增加，第15天后开始下降，并逐渐至正常水平[9]。而在微生物引起的炎症反应中，患有急性肺部感染3天后的小鼠机体中铜含量显著下降，与细菌和炎症标志物的含量变化密切相关[10]。铜缺乏也会影响体内炎症反应。有研究发现，给患有脂肪肝小鼠喂食不同剂量的含铜饮食后，和铜摄入充足小鼠相比，铜摄入不足的小鼠炎症相关基因表达增多，促进脂质过氧化，并且肝脏会出现组织重塑以及被免疫细胞浸润的现象[11]，由此可见，铜的含量一旦偏离正常阈值，不论缺乏还是过多，都会对机体产生不利的影响。

从以上可以看出，由于机体损伤后不同部位对铜的需求发生改变，会引起机体内铜的重新分布，来达到机体维持正常生理功能的目的，虽然各个部位铜的变化不一致，但机体铜的总含量呈上升的趋势。即使如此，由于损伤使机体对铜的需求量仍在不断增加，特别是烧伤病人丢失更多的铜，因此额外补充铜仍然是必要的。

1.3 铜在氧化应激和炎症反应中变化的机制

在炎症反应和慢性疾病如关节炎中，铜含量上升的机制仍然不清楚，而普遍接受的说法是这种变化与铜蓝蛋白的增加有关，起到中和自由基的作用[12]。也有另一种说法认为，机体内的铜含量一旦上升就会去结合其他蛋白，其中锌指蛋白36（tristetraprolin，TTP）就是铜结合的目标之一，这种结合会阻止TTP发挥功能，使其不能参与到抑制炎症反应的信号传导通路中，造成炎症程度的增加[13]。

2 锌（Zn）

2.1 锌的生理功能

锌是细胞内最丰富的微量元素，主要分布在人体肾脏和肝脏。锌是体内200多种酶和活性蛋白质的激活因子，在体内主要存在方式是作为酶的组成成分，发挥调节酶的催化、促进蛋白质之间相互作用、调节基因表达等作用。适量的铜和锌都有减少自由基、增强机体抗氧化能力的作用。不论在体内还是体外，锌都能抑制自由基的产生，防止脂质过氧化[14]。锌还具有促进生长发育和组织再生、增进食欲、维持正常视力等作用。

2.2 锌在氧化应激和炎症反应中的变化

大量文献表明，在衰老、疲劳、烧伤、炎症等过程中锌含量均出现下降，因为在这些过程中自由基、过氧化物质、炎性因子含量会上升，而锌组成的Cu-Zn-SOD具有清除自由基的功能，并且锌可以调节炎症反应以达到护机体的目的，因此相应的需求量会增加。在运动过程中，小鼠体内肌肉、毛发、肾脏中的锌含量显著降低，相反肝脏含量升高，在补充了含锌补充剂后，机体由于运动而升高的肌酸酐和乳酸盐均有明显下降[15]。

值得一提的是，血清铜锌比的变化可以作为机体抗氧化或炎症程度的生化指标。有研究称，许多年龄相关性慢性疾病的共同特征都表现为铜锌比值的升高，这是因为随着年龄的增长，机体释放关于促进生长、维持机体功能、修复损伤的信号，这些信号传导会使荷尔蒙和炎症因子产生变化，并对铜锌比值产生很大的影响[16]，所以铜锌比值的升高正是这些复杂过程共同作用的结果。

2.3 锌在氧化应激和炎症反应中变化的机制

2.3.1 锌介导的相关蛋白参与机制

锌可以增加核因子E2相关因子2（nuclear factor E2-related factor 2，Nrf2）蛋白表达。Nrf2是机体抗氧化系统的重要因子，能调控活性氧、血红素氧合酶-1、超氧化物歧化酶、谷胱甘肽S转移酶等细胞内抗氧化和其他蛋白质。有报道称人的肾小管细胞在体外糖尿病培养状态下，缺乏锌或补充锌会分别使细胞内Nrf2的表达减少或增加，表明锌是影响Nrf2信号传导的重要物质[17]。而影响Nrf2表达的原因是锌可以激活信号通路蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）、糖原合成酶激酶 3β（glycogen synthase kinase3β，GSK-3β）来减少Fyn蛋白对Nrf2的转运与降解[17]。在对小鼠添加锌补充剂后，机体抗氧化能力、清除活性氧、减少炎症因子和粘附因子的能力增强，达到抗氧化的效果，这些都表明锌是Nrf2信号传导的必要物质[17]。锌还是组成金属硫蛋白（metalloprotease，MT）的成分，MT可以高效清除自由基、保护心血管功能，而锌的补充可以促进MT表达，从而降低氧化应激对机体的损伤。但也有研究表明，3T3L1脂肪细胞内高剂量的锌氧化纳米颗粒会增加细胞的氧化应激，表明锌不仅仅发挥抗氧化的作用，高剂量时会有促氧化作用[18]。

2.3.2 锌转运蛋白参与抗炎机制

锌在体内的转运依靠锌转运蛋白的运输。很多研究表明，许多代谢失调的症状，例如炎症、肥胖、2型糖尿病等，都与锌转运蛋白表达和调控有密切的关系，比如锌转运蛋白ZIP14调控肥胖导致的慢性炎症[18]，而在巨噬细胞中锌转运蛋白ZIP8会通过增加锌吸收来抑制炎症信号激活酶的活性，对NF-κB通路进行负反馈调节，达到抑制炎症进一步加重的目的[19]。

另外，锌还是促进损伤肌肉修复的重要因素。骨骼肌损伤或超负荷后会激活肌卫星细胞增殖，大量肌原细胞再次分化为所需的肌细胞，其中锌和胰岛素的结合可以激活（phosphatidylinositol 3 kinase，PI3K）/AKT信号通路以及细胞外调节蛋白激酶（extracellular regulated protein kinases，ERK）级联反应，从而达到增殖肌原细胞的目的[20]。

3 硒（Se）

3.1 硒的生理功能

作为具有抗肿瘤、抗衰老和改善免疫机能的重要微量元素，硒一直被人们所重视。硒在组织内主要以蛋白质复合物形式存在，主要存储于肝、肾和红细胞中。硒是GSH-Px的重要辅基，GSH-Px可以中和过氧化氢以及有机过氧化物。人体内已经鉴定了25个硒蛋白，其中一些蛋白的功能仍然未知，已知硒蛋白的功能包括抗氧化、调节氧化还原反应以及参与多种特定的代谢途径[21]。

3.2 硒在氧化应激和炎症反应中的变化

硒可以减少缺血再灌注带来的水肿、肥大细胞渗透、肿瘤坏死因子表达以及激活NF-κB蛋白[22]，降低肌肉中的自由基，促进血管再生，减少中性粒细胞浸润，抑制炎症发生[23]，因此硒是帮助机体抗炎、抗氧化的重要微量元素之一。有文献指出，病毒性心肌炎患者的血清硒含量降低，脂质过氧化反应呈病理性变化[24]。烧伤早期病人的血液硒变化不明显，在烧伤中后期尿液中硒增多，因为早期被破坏的GSH-Px会释放硒进入血液维持血液硒含量的稳定[9]，这间接表明机体组织在遭受炎症以及烧伤后体内硒含量会下降。该结果与Milias等人[25]的研究结果一致，他们在探究血清硒对离心运动导致的肌肉损伤标志物的影响时发现，血清硒与肌酸激酶、乳酸脱氢酶成负相关，而与最大离心角度、关节活动度成正相关，表明血清硒与肌肉损伤密切相关。硒的水平与免疫功能有密切的联系，Ling等研究表明，硒含量与免疫球蛋白含量成正相关，血清硒越低，抗氧化和免疫功能会随之下降[26]。免疫细胞内的硒蛋白具有促进抗氧化、执行折叠蛋白、促进细胞内信号激活等功能[27]，是促进T细胞、巨噬细胞发挥免疫功能的必要条件之一。

3.3 硒在氧化应激和炎症反应中变化的机制

3.3.1 硒参与的氧化应激机制

体内活性氧（reactive oxygen species，ROS）受到硒蛋白活性以及含量的调控，而硒的摄入会增加硒蛋白的表达，从而控制ROS的半衰期，影响受体介导的氧化爆发。硒蛋白TXNRD1能降低H2O2中化学键的连接，破坏其稳定性[27]，降低氧化应激损伤。体内硒缺乏会使GSH-Px和多种类型硒蛋白的表达下降，使机体清除自由基的能力下降，并且造成体内氧化应激和过氧化损伤的 p53、环氧化酶（Cycloxygenase-2，COX2）、p38、丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）等信号通路被激活，引发细胞凋亡坏死，最终造成营养性肌营养不良[28]。

3.3.2 硒参与的炎症反应机制

硒和硒蛋白在慢性炎症、免疫反应中发挥着重要作用。有研究表明，由金黄色葡萄球菌引起的牛乳腺上皮细胞炎症反应中，硒通过阻止激活Toll样受体（toll-like receptors，TLR2）、NF-κB和MAPK信号通路，降低肿瘤坏死因子-ɑ（tumor necrosis factor-ɑ，TNF-ɑ）、白细胞介素6（interleukin 6，IL-6）等炎性介质的表达来达到抗炎目的[29]。硒缺乏会使具有促蛋白质折叠功能的硒蛋白合成减少，使细胞中聚集大量未折叠蛋白，造成内质网应激，最终导致细胞分泌炎症因子使炎症反应加重[27]。另一方面，炎症又会降低硒蛋白表达，而硒蛋白表达减少又会加重炎症程度，因此只有通过摄入微量元素补充剂才能打破这一不利循环。

4 铁（Fe）

4.1 铁的生理功能

铁是血红蛋白、肌红蛋白的重要组成部分，肝脾中含量最高，主要参与体内氧的转运、交换和组织呼吸过程，增强免疫功能，促进人体生长发育和神经系统发育等作用[3]。女性和青少年儿童是铁缺乏的高危人群。

4.2 铁在氧化应激和炎症反应中的变化

缺血再灌注对器官的影响主要体现在氧化应激所带来的损伤，有研究者指出脑缺血沙鼠的大脑皮质铁含量显著上升，而硒和锌的含量下降并且具有统计学意义[30]。炎症状态下，机体内铁含量呈现下降，患有急性创伤性网胃腹膜炎和乳腺炎的奶牛血清铁含量明显下降[31]。铁的变化不仅仅取决于炎症或氧化应激一个方面的作用，还有其他潜在因素控制着铁含量变化，研究表明在患有肠道炎的小鼠模型中，虽然炎症小鼠体内铁调素含量下降，但肠道对铁的吸收并没有增加，潜在原因可能是红细胞生成增加以及炎症反应共同作用的结果[32]。除了应对机体内各种应激反应所产生的变化外，也存在铁的直接流失，比如在烧伤患者的渗出液中检测到了铁的存在，这些铁被认为是从血红蛋白流失并释放到渗出液中[33]，因此烧伤病人补充铁也是必要的。

4.3 铁在氧化应激和炎症反应中变化的机制

4.3.1 铁参与的氧化应激机制

氧化应激反应中铁含量上升的原因可能是游离二价阳离子铁是有效的助氧化剂，参加Fenton反应，生成羟自由基等一系列产物，体现了铁致毒性的一面[34]。然而也有研究表明这种参加氧化反应的机制并不总是产生对机体不利的影响，Lin等就认为铁在溶酶体和组织蛋白酶D释放引起的细胞凋亡中起到促进作用[35]。

4.3.2 铁参与的炎症反应机制

机体内铁含量受到铁调素的调节，铁调素是由肝脏分泌的多肽激素，它的合成受到炎症因子、红细胞生成需求、缺氧、内分泌调节、体内铁含量等多种因素调节，通过阻止细胞内铁的输出来达到降低体内循环铁含量的目的[36]。炎症、肥胖、运动等因素会升高铁调素的水平，因此造成体内铁含量下降，继而影响认知和体力活动[37]。

5 微量元素补充剂

综上所述，在机体炎症和氧化应激中，由于多种机制产生的微量元素变化影响正常的代谢过程，因此合理摄入微量元素补充剂是必要的。市场上常见的补充剂为含有硒、锌、铁元素的补充剂。

不同地区硒的推荐摄入量均不同。美国、日本、加拿大对硒的推荐摄入量是300 μg/d，欧洲推荐30～40 μg/d[38]，世界卫生组织（WHO）推荐成人每日补充硒50～200 μg，而中国推荐摄入量为60 μg/d，食品宝塔中推荐的理想饮食模式可以满足中国人每天摄入硒的需求[39]。

作为具有抗氧化、清除自由基功效的微量元素，硒被广泛运用于治疗环境、疾病等各原因造成的机体损伤。硒的化学形式分为有机和无机形式，无机硒大多存在于天然产物中，包括硒酸盐、亚硒酸盐和单质硒；有机硒是硒通过生物转化与氨基酸结合的产物，包括硒代蛋氨酸、硒代胱氨酸和硒代半胱氨酸。有机硒具有抗血脂、抗溃疡、抗抑郁的作用，类似于GSH-Px[40]。有研究表明，补充有机硒不仅能提高妊娠期山羊的抗氧化能力，同时能刺激孕酮、雌二醇和血清甲状腺素的生成[41]。在吸收利用方面，有机硒的生物利用价更高，因此是众多硒补充剂的首选形式。相较于传统补充剂，作为最新研究成果的补充剂-硒纳米粒子，优势在于毒性更低，且服用后通过缓慢释放发挥作用[42]，因此具有更大的发展前景和研究价值。另外，硒补充剂的添加会对机体内其他微量元素水平造成影响。有实验表明，山羊在摄入0.3 mg硒补充剂后，体内铜锌比的平衡会被打破，而后锌含量减少，相反铜和铁含量上升[43]。

锌的推荐摄入量为15 mg/d，但我国只有约49%的人达到或者超过推荐量[44]，因此锌补充剂具有很大的市场。与硒相似，锌补充剂也分为无机、有机和纳米微粒。实验表明，相较于其他两种形式，锌纳米微粒能够更促进豚鼠的生长，但不论锌以哪种形式被吸收，红细胞SOD活性和血清锌水平都能增加[45]。

锌补充剂可有效降低由于高强度运动导致的肌酸激酶升高，缓解运动疲劳，升高肝、肾和心脏中的锌含量，还能增加铁和硒在体内的存储[8]。锌补充剂对代谢疾病也有着重要影响，因为锌可以调控糖、脂质代谢，进而影响人体健康。虽然锌补充剂对人体有益，但服用剂量不合适反而达不到预期的效果。在一项研究中发现，与服用低剂量（200 mg/d）的锌补充剂比较，服用了相对较高剂量（400 mg/d）的女子排球运动员运动后血清中锌含量更少[46]，这可能是因为高剂量的锌补充剂抑制了锌转运蛋白对锌的吸收，增加了锌排泄。因此如何正确合理的摄入还应该结合多方面因素，如年龄、日常膳食情况、个人特殊病史、职业、微量元素补充形式来实施。此外Skalny也指出，锌补充剂会降低血压以及血糖和血清低密度脂蛋白含量，但如果锌补充过量则会影响体内铜的吸收[8]，因此有必要了解如何合理补锌。

目前我国对于成年男性铁的推荐摄入量为12 mg/d，成年女性为20 mg/d[47]。铁补充剂主要包括无机铁和有机铁剂，对于治疗和预防妇女儿童贫血都有显著效果。Stoffel等研究补铁剂服用方式时发现，对于铁缺乏女性来说，相较于传统推荐方式即每天不同时段较小剂量服用，隔天服用单一剂量的铁剂更有助于铁吸收[48]。

6 总结

综上所述，微量元素通过以下几种途径来参与炎症、氧化应激反应：调控转录因子的的表达，影响相关细胞信号通路；抑制下游炎性介质生成，调控相关酶的表达与活性；或作为酶的组成部分清除自由基。当然，这些微量元素的含量变化很可能是多种因素叠加的复杂结果，本文仅从与炎症、氧化应激有关的机制进行了探讨，其他方面因素的影响有待后续进一步探究。由于微量元素对人体具有重要的作用，加强微量元素补充剂或强化食品研发具有现实意义。