运动改善疾病所致心肌纤维化研究进展

王世强 李丹 刘奥峰

1湖南工业大学体育学院（株洲 412000）

2上海健康医学院

心肌纤维化（myocardial fibrosis，MF）是指以胶原蛋白为主的细胞外基质合成增加而降解不足，合成和降解发生失衡而造成的细胞外基质过度沉积的现象。心肌纤维化发生后，主要表现有心肌硬度增加，心肌顺应性降低，心肌收缩和舒张功能发生障碍。此外，心肌纤维化会引起心肌组织的电传导异常，如传导延缓和传导阻滞等，增加心律失常发生甚至猝死的危险性[1]。运动可以通过减少活性氧的生成、降低炎症反应等途径，干预相关信号通路，调控胶原蛋白代谢，纠正细胞外基质合成降解失衡，改善心肌纤维化，抑制衰老、肥胖、糖尿病和心肌梗死等疾病诱导的心肌重塑，改善心脏功能。应用Pub Med、Medline、web of science数据库检索2004年5月至2018年5月关于运动改善心肌纤维化相关方面的文献，以“exercise，myocardial fibrosis，senescence or obesity or diabetes or myocardial infarction”为英文检索主题词，以“运动，心肌纤维化，衰老或者肥胖、糖尿病、心肌梗死”为中文检索主题词。通过阅读标题和摘要进行初筛，初步检索得到文献158篇，排除与本文不相关的内容，最终纳入62篇符合标准的文献。

1 心肌纤维化概述

1.1 心肌纤维化类型

按有无细胞坏死和瘢痕形成，心肌纤维化一般分为三种类型：反应性心肌纤维化、浸润性心肌纤维化和替代性心肌纤维化。反应性心肌纤维化仅仅是细胞外基质异常增多并沉积在细胞间或血管周围，又分为心肌间质纤维化和血管周围纤维化。这两种纤维化类型均无细胞坏死和瘢痕形成，细胞外基质（extracellular matrix，ECM）均匀的分布在心肌细胞周围，无或只有少量炎症细胞的浸润，也不伴随成纤维细胞向肌成纤维细胞转化。高血压、衰老、糖尿病等疾病导致的心肌纤维化为反应性心肌纤维化；浸润性心肌纤维化存在大量的巨噬细胞等炎症细胞的浸润，ECM呈淀粉样沉积，病毒性心肌炎和血管角质瘤综合征等疾病诱导的心肌纤维化为此种类型；替代性心肌纤维，存在细胞坏死，生成的胶原纤维导致瘢痕形成，并且存在成纤维细胞向肌成纤维化细胞转化，往往具有较为严重的心肌功能障碍和心律失常，心肌梗死和急性心肌缺血导致的心肌纤维化为此种类型。一般认为，致病因子的去除或通过一定的干预手段，反应性心肌纤维化和浸润性心肌纤维化可以得到改善且能完全逆转。而替代性心肌纤维化仅能部分得到改善，不会完全消除[2]。

1.2 心肌纤维化的发病机制

心肌纤维化的发生机制错综复杂。心肌组织中的成纤维细胞大量增殖，部分转化形成肌成纤维细胞造成胶原蛋白的合成能力大大增强，是心肌纤维化发生的细胞生物学机制。肾素-血管紧张素系统（Renin-Angiotensin-System，RAS）被认为是心肌纤维化发生的神经内分泌因素，RAS最后的效应物质是血管紧张素Ⅱ（angiotensinⅡ，AngⅡ），AngⅡ具有正性肌力作用、调节冠状动脉张力和引起心肌肥厚的作用，另外还具有促进心肌细胞间质合成的作用，对病理性心脏重塑具有重要的调节作用[3]。另外，氧化应激和炎症反应可促进促纤维化细胞生长因子的表达，同时诱导成纤维化细胞向肌成纤维化细胞转化，进而导致心肌纤维化的发生。AngⅡ、氧化应激和炎症反应等因素均能诱导纤维化关键因子转化生长因子β1（transforming growth factor-β，TGF-β1）的分泌。TGF-β1与细胞膜上的受体结合后，调节细胞内Smad分子的表达，继而通过以下三种途径介导心肌纤维化的发生：一是TGF-β1促进心肌成纤维细胞向肌成纤维细胞表型转化，促进细胞胶原蛋白的分泌能力；二是通过促进结缔组织生长因子（connective tissue growth factor，CTGF）等细胞因子诱导心肌纤维细胞增殖使胶原蛋白的合成增加；三是通过促进基质金属蛋白酶抑制剂的增加从而降低基质金属蛋白酶活性，进而抑制胶原蛋白的降解。因此，抑制TGF-β1/Smad信号通路成为改善和治疗心肌纤维化的主要靶点[4]。

另外，最新的研究报道也发现，某些microRNA也参与了心肌纤维化的发生，比如miR-21抑制Spry1的表达，负性调节ERK/MAPK信号通路，促进成纤维细胞的增殖促进心肌纤维化；miR-29a、miR-29b的下调会造成胶原蛋白降解受到抑制，促成心肌纤维化的发生；miR-30和miR-130a主要通过抑制CTGF的表达参与调节心肌纤维化。深入探讨miRNA在发生心肌纤维化中的作用，有助于进一步研究心肌纤维化的发生发展机制，也为心肌纤维化的诊断和治疗提供策略[5]。

1.3 心肌纤维化的治疗手段

目前，对心肌纤维化的治疗主要通过药物的手段，包括西药和中药。研究发现，氯沙坦和缬沙坦等降压类药物可以缓解心肌纤维化症状。他汀类药物可通过抗炎和抑制氧化应激，抑制AngⅡ的表达，发挥抗心肌纤维化的作用。在中药方面，灵芝多糖、苦参碱、红景天苷等单味中药及中药提取物能够降低心肌纤维化程度。然而，药物治疗心肌纤维化对机体具有一定的副作用[6]。心肌纤维化作为多种心脏疾病的继发症状，其治疗药物也多种多样，没有专门抑制心肌纤维化的药物，都是在治疗主要症状的同时，起到抑制心肌纤维化的作用，不具有特异性和可持续性。另外，药物治疗心肌纤维作用单一，如降压类药物只能用于改善高血压诱发的心肌纤维化，而对其他疾病诱导的心肌纤维化不适用。因此，探寻无副作用、对多种疾病诱导的心肌纤维化均有作用的治疗手段显得尤为迫切。

2 运动改善心肌纤维化

长期运动可诱导心肌细胞肥大，促进心肌细胞增殖，增强心肌毛细血管再生能力，使心脏舒缩功能增强，发生运动性心肌重塑，被认为是生理性心肌重塑。在运动性心肌重塑过程中，心肌间质也发生变化。一般认为，适宜强度的运动训练降低心肌间质含量，增强心肌顺应性。而长期大强度运动训练造成心肌间质过度增加，可能导致心肌纤维化的发生[7]。近年研究发现，衰老、肥胖、高血压、糖尿病和心肌梗死等疾病可诱发心肌纤维化，而有氧运动可通过降低细胞外基质的含量，改善以上疾病造成的心肌纤维化[8-10]。

2.1 运动改善衰老所致心肌纤维化

2.1.1 衰老导致心肌纤维化

心肌衰老以其形态结构改变进而导致心脏功能衰退为特征。来自临床和实验研究的大量证据显示，衰老的心脏伴随着纤维化结构重塑。人体心肌组织病理学检测发现，与30岁人体心肌组织相比，70岁老年人的心肌组织胶原蛋白含量增加了50%。动物研究发现，随着年龄的增加，衰老心肌由于细胞死亡和凋亡的增加，心肌细胞数量进行性减少，剩余的心肌细胞发生病理性肥大[5]。另外，随着年龄的延长，心肌Ⅰ型和Ⅲ型胶原蛋白的比值逐渐增加，增多的胶原逐渐堆积在心肌细胞周围，造成心肌硬度增加，顺应性降低，舒张功能受损。纤维化的心室重构也可能通过各向异性传导和折返回路的产生促进心律失常的发生[1]。

衰老心脏发生纤维化主要是由于胶原代谢发生障碍造成的。胶原代谢主要受到基质金属蛋白酶（matrix metalloprotein ，MMP）及其抑制剂（tissue inhibitor of metalloproteinase，TIMP）的调节。MMP促进胶原蛋白的降解，TIMP抑制MMP的活性进而抑制胶原蛋白的降解。MMP和TIMP之间发生失衡会诱导胶原蛋白的代谢失衡，造成心肌纤维化。证据显示，衰老的心肌TIMP-1的表达上调，MMP的活性被抑制，胶原的降解减少，胶原过度堆积造成心肌纤维化。进一步研究显示，衰老诱导的炎症因子、ROS、AngⅡ增多，进一步通过激活TGF-β1/Smad信号通路，促进心肌组织成纤维细胞的增殖和分化，造成TIMP和MMP的表达失衡，导致心肌纤维化[11，12]。

2.1.2 运动改善衰老所致心肌纤维化

早年，研究人员就证实了运动训练可以抑制衰老导致的心肌收缩力衰退，改善心肌功能，延缓心脏衰老。Derumeaux等[13]发现，运动改善衰老的心脏功能与其降低了心肌纤维化有关。作者比较了年轻（3周龄）、成年（2～3月龄）和老年（2～3月）小鼠的纤维化程度，发现老年大鼠心肌胶原蛋白含量显著高于年轻和成年大鼠。4周游泳运动后，老龄小鼠心肌纤维化程度虽然仍然高于成年大鼠，但显著低于同龄对照组。Liao等[11]发现，3月龄、12月龄和18月龄大鼠随月龄增加，心肌胶原蛋白含量逐渐增加。与3月龄大鼠相比，12月龄和18月龄大鼠心肌表现心肌炎症、心肌肥大和心肌纤维化等病理变化。通过12周的中等强度游泳运动，12月龄和18月龄大鼠心肌炎症、肥大和纤维化程度得到明显改善。最近，Yoshizaki等[14]最近也发现，21月龄老龄大鼠左心室胶原含量是4月龄青年大鼠的1倍，通过6周的游泳运动后，老龄大鼠胶原含量降低至与青年大鼠相近的水平，同时心肌收缩功能也得到显著改善。

近些年，研究人员对运动改善心肌纤维化的分子机制开展了深入研究。Wright等[10]发现，中年大鼠经过9周的跑台运动达到了35月龄后，其心肌胶原含量显著少于同龄老年大鼠。研究进一步发现，运动降低了老龄大鼠心肌晚期糖基化终末产物（advanced glycationend products AGEs，AGEs）的堆积，表明运动通过降低胶原蛋白交联水平抑制心肌纤维化程度。Lee等[15]发现，12周的跑台运动（每周5次，每天45分钟）减少了老龄大鼠Ⅰ型胶原蛋白含量，降低了心肌纤维化程度。深入研究发现，运动通过抑制血管紧张素Ⅱ受体1AT1R和Nox2的表达，进而抑制TGF-β1及其下游促纤维化因子的表达，从而起到抑制心肌纤维化的作用。Kwak等[16]研究发现，12周跑台有氧运动显著降低了31月龄大鼠左心室胶原蛋白，尤其是Ⅰ型胶原基因和蛋白的含量，提示运动抑制了衰老导致的心肌纤维化。研究还发现，运动抑制了衰老诱导的TGF-β1和TIMP-1，而促进MMP-1、MMP-2和MMP-14表达的增加。与此一致，Guzzoni等[17]证实，12周的抗阻运动降低了老龄大鼠左心室胶原蛋白的含量，包括Ⅰ型和Ⅲ型胶原蛋白，TGF-β1的表达受到抑制，其下游调节因子TIMP-1的表达降低，MMP-2的活性减弱。这两项研究结果提示，运动通过抑制TGF-β1-TIMP-MMP信号通路，进而改善了衰老诱导的心肌纤维化。

综上所述，衰老导致了心肌纤维化。有氧和抗阻运动均能改善衰老导致的心肌纤维化，其机制一方面可能与运动抑制AGEs进而降低胶原交联，有利于胶原纤维的降解有关；另一机制与运动抑制TGF-β1信号通路，进而改善衰老导致的心肌纤维化有关。

2.2 运动改善肥胖所致心肌纤维化

2.2.1 肥胖可诱导心肌纤维化

研究发现，肥胖个体患有心脏疾病风险的概率高于普通人群。同时，超重个体随着体重的增加，心脏疾病风险也逐渐增加。心脏超声功能检查发现，BMI和左心室肥大显著相关，尤其是BMI超过30的肥胖人群。肥胖对心脏的影响并不仅局限于心肌细胞，对心肌间质也具有显著影响[18]。心肌纤维化广泛存在于肥胖患者。早在1847年，William第一次报道了肥胖病人心肌纤维化的病例，将心肌的病变描述为“肥厚、纤维化病变”[19]。近些年，肥胖诱导的心肌纤维化的报道和研究日渐增多，对肥胖诱导的心肌纤维化的发生机制也逐渐深入。Eschalier等[20]的人体研究发现，87名肥胖患者心脏核磁共振结果显示左心室发生心肌肥大；血液检查纤维化标志物PIIINP，结果提示心肌发生纤维化；超声结果显示心肌舒张功能发生障碍。Kosmala等[21]研究113名肥胖患者（BMI≥30）发现，患者血液中纤维化标志物PICP和PIIINP的表达均显著升高，左心室舒张功能发生障碍。部分研究者通过基因敲除建立心肌纤维化动物模型。较为一致的报道表明，db/db小鼠4-6个月即可发生明显的心肌纤维化，并具有心肌舒张功能障碍。而关于建立ob/ob小鼠心肌纤维化模型的报道研究结论不一致。Zaman等[22]研究发现，随着TGF-β1表达的增加，ob/ob小鼠逐渐表现明显的心肌纤维化。而Van等[23]研究报道，36周龄ob/ob小鼠具有明显的心肌肥大和舒张功能障碍，但未发现明显的心肌纤维化。

近些年，为模拟饮食造成的肥胖，研究者逐渐采用大鼠和小鼠进行高脂饮食建立肥胖模型。Goncalves等[24]研究报道，6周高碳水化合物饮食的Wistar大鼠，左右心室均出现心肌肥大和心肌纤维化，心肌僵硬度增加，心脏舒张功能发生障碍。Blanke等[25]发现，5个月的自助高脂饮食后，天狼星红染色发现，SD大鼠心肌发生了明显的心肌纤维化。Jia等[26]发现16周的高脂饮食后，雌性小鼠左心室发生明显的心肌细胞肥大、心肌间质纤维化和心脏舒张功能障碍，心肌发生氧化应激反应和促炎免疫反应，体外使用原子力显微镜观察分离的心肌细胞，发现心肌细胞应当增加。部分研究报道采用小鼠进行高脂饮食建立肥胖模型。Martins等[27]发现20周的高脂饮食后，大鼠心肌发生了明显的心肌肥大和心肌纤维化。Wang等[28]证实，11个月的高脂饮食诱导了小鼠心肌细胞肥大和心肌纤维化。Bostick等[29]发现，4个月的高脂饮食诱导了雌性小鼠心肌细胞肥大和心肌纤维化，心肌舒张功能降低，心肌顺应性下降。Abdurrachim等[30]发现，20周的高脂饮食造成小鼠心肌脂肪堆积，造成心肌氧化应激、钙稳态失衡和心肌纤维化，导致心肌舒张功能障碍，而收缩功能未发生明显障碍。16周的高脂饮食诱导C57小鼠心肌氧化应激和纤维化，并导致心肌舒张功能障碍[31]。研究者在其他种属的肥胖动物模型中，也发现了心肌纤维化的现象。Carroll等[32]研究发现，12周的高脂饮食，造成兔心肌和冠状动脉胶原过度增加，诱导纤维化。研究还发现，12周高脂饮食后，兔心肌I型胶原、III型胶原分别增加1.75倍和1.5倍，同时TGF-β1的表达也显著增加。肥胖加重了高血压诱导的猪心肌纤维化和左心室舒张功能障碍[33]。可以看出，不同种属的肥胖动物模型，发生心肌纤维化的时间不同。但随着肥胖时间的增加，心肌纤维化的程度逐渐增加。

研究发现，肥胖诱导心肌上调TGF-β1/Smad信号通路，参与了心肌纤维化的发生发展。Carroll等[32]研究发现，12周高脂饮食后，兔心肌I型胶原、III型胶原分别增加1.75倍和1.5倍，同时TGF-β1的表达也显著增加。Jia等[26]发现16周的高脂饮食后，雌性小鼠左心室发生心肌间质纤维化和心脏舒张功能障碍，这可能与肥胖诱导TGF-β1/Smad信号通路上调有关。Smad-3基因敲除的肥胖db/db小鼠心肌肥大的程度降低，胶原沉积减少，MMP活性增强，未发现明显的心肌纤维化[34]。研究发现，22周的高脂饮食，TGF-β1/Smad-3信号通路被激活，可能参与了肥胖诱导的心肌纤维化，导致大鼠左心室舒张功能障碍，心脏射血能力下降[35]。Glenn等[36]研究发现，脂肪在心脏的堆积加强了血管紧张素诱导的ROS和TGF-β1的增高，使Smad-3蛋白发生磷酸化，促进了心肌纤维化的进一步发展。妊娠羊的孕期肥胖135天，可诱发子代发生心肌纤维化，这可能与TGF-β1/Smad-3信号通路的激活导致胶原过度增加有关[37]。

TGF-β1/Smad信号通路的下游调控因子MMP及其抑制剂TIMP等在肥胖诱导的心肌纤维化过程中具有重要作用。研究发现，肥胖小鼠模型中，心肌I型和III型胶原含量升高，MMP-2的表达增加，心脏功能降低。中高强度运动均能降低胶原蛋白含量，并降低MMP-2的表达，减缓心肌纤维化的程度，心脏功能得到改善[38]。人体研究发现，肥胖人群的心脏功能下降可能与细胞外基质异常增多导致的心肌纤维化有关。检测72名35岁以下，BIM大于30的女性肥胖患者，发现血浆中TIMP-1的含量显著增加，MMP-2的含量显著降低，MMP-2/TIMP-2的比例下调，可能导致了肥胖患者心肌细胞外基质的异常增多[39]。Martí nez-Martí nez等[40]研究发现，肥胖诱导的心肌纤维化大鼠模型中，ROS含量增加，TGF-β1和CTGF的表达显著上调，LOX（Lysyl oxidase）抑制剂可降低ROS含量，TGF-β1和CTGF的表达显著下调，心肌纤维化程度降低。

综上所述，基因敲除和高脂膳食均可诱导大鼠心肌细胞肥大和间质纤维化。通过高脂膳食诱导心肌纤维化模型，至少需要经过12周的高脂膳食干预。其主要分子机制可能是通过氧化应激激活TGF-β1/Smad信号通路，继而诱导下游MMP、TIMP和CTGF等细胞因子的表达，最终造型心肌纤维化。

2.2.2 运动改善肥胖所致心肌纤维化

人体和动物研究均表明，运动干预不仅可以减轻氧化应激和炎症反应水平，有效降低肥胖导致的胰岛素抵抗，改善糖脂代谢，进而降低机体脂肪含量。运动干预还可以减轻心肌肥厚程度、减少心肌脂质含量，降低肥胖诱导的心脏舒缩功能损害，降低肥胖相关的心脏疾病的发生率。

近年，研究发现运动还能抑制衰老导致的心肌纤维化程度，改善心脏功能。Zhang等[41]研究证实，8周的高脂膳食导致小鼠心肌心肌纤维化，而通过8周自主运动降低了心肌炎症，同时使心肌细胞外基质的含量恢复到对照组水平，抑制了纤维化程度，改善了高脂膳食导致的小鼠心脏功能障碍。Hafstad等[38]研究发现，8周的中等强度运动均降低了高脂膳食诱导的肥胖大鼠胶原纤维含量，降低了其心肌纤维化程度、MMP-2的含量和氧化应激程度，改善了左心室收缩和舒张功能。高强度运动虽然也降低了MMP-2的含量和氧化应激程度，但是对心肌纤维化的程度没有明显作用。与此一致，Bostick[42]通过16周的高脂膳食建立了肥胖大鼠模型，同时进行16周高脂膳食和自主转轮运动的大鼠虽然体重与单纯高脂膳食组无明显差别，但心肌舒张功能却得到显著改善，大鼠氧化应激和心肌纤维化的程度显著降低，HO-1的表达显著升高。结果提示，运动改善肥胖所致心肌纤维化与氧化应激损伤的降低有关。

综述所述，8周中等强度运动降低了肥胖大鼠或小鼠心肌纤维化程度，改善了心脏功能。其主要机制可能是运动首先抑制肥胖诱导的氧化应激损伤，继而减轻心肌纤维化程度。

2.3 运动改善糖尿病所致心肌纤维化

2.3.1 糖尿病可诱导心肌纤维化

糖尿病（Diabetes Mellitus）糖尿病患者往往患有心肌梗死、心脏肥大、心脏衰竭等心脏疾病的风险较高。有数据显示，65%的糖尿病患者死于心血管疾病并发症。由糖尿病引起的心脏疾病被称为糖尿病性心肌病（Diabetes cardiomyopathy）。糖尿病性心肌氧化应激和肾素血管紧张素系统增强，心肌间质发生炎症反应，胶原蛋白合成和降解失衡，细胞外基质增多，心肌间质和血管周围发生纤维化，导致心肌功能异常[43]。

人体和动物实验结果均显示，心肌纤维化可能是糖尿病性心肌病的病理机制。Van等[43]的动物研究发现，链脲霉素注射6周后，大鼠左心室胶原蛋白的含量显著增多，左心室收缩和舒张功能均下降，且均具有时间依赖性。和对照组相比，MMP-2的表达显著降低2.7倍，而TIMP-2的表达增加10倍。Li等[44]研究发现，糖尿病大鼠心肌MMP-2的表达降低，而TIMP-2的表达增加，MMP-2/TIMP-2的比值降低，MMP-2和TIMP-2表达比例失衡可能参与了糖尿病性心肌纤维化的发生。

除了心肌缺血和炎症反应，TGF-β1的增多可能诱导了Ⅰ型、Ⅲ型胶原蛋白增加，造成心肌纤维化的发生。有研究显示，糖尿病性心肌病患者心肌ECM的含量和比例发生变化可能与其TGF-β1的高表达有关。另外，TIMP-2的高表达，而MMP-2显著降低，造成MMP-2和TIMP-2表达不平衡，导致心肌纤维化的发生[45]。Lee等[46]研究发现，链脲霉素注射诱导的糖尿病大鼠具有显著的心肌纤维化，MMP-2的表达显著增加，而TIMP-2的表达降低，MMP-2/TIMP-2的比值升高，这可能与TGF-β1/Smad信号通路的激活有关。

Wang等[47]研究发现，糖尿病大鼠发生心肌纤维化，心脏功能发生异常。进一步研究发现，这可能与心肌TGF-β1和Smad-3表达上调，Smad-7的表达下调有关。药物抑制TGF-β1/Smad信号通路后，大鼠心肌纤维化的程度得到改善。Wu等[48]研究证实，注射链脲霉素2个月后，Masson染色发现小鼠心肌发生纤维化，ROS含量和TGF-β1的表达显著升高。采用白藜芦醇干预后，ROS含量和TGF-β1的表达下调，心肌纤维化逆转。Suematsu等[49]研究表明，链脲霉素诱导的糖尿病小鼠心肌TGF-β1的表达增加，心肌发生纤维化且伴随心肌功能障碍。抑制TGF-β1后，心肌纤维化发生逆转，心肌功能得到改善。Guan等[50]发现，糖尿病大鼠心肌Ⅰ型和Ⅲ型胶原基因和蛋白表达均显著增加。进一步研究发现，TGF-β1可能介导了纤维化过程的发生。

2.3.2 运动改善糖尿病诱导的心肌纤维化

多个研究证实，运动能够减轻Ⅰ型糖尿病心肌纤维化程度。早年，Silva等[51]发现，连续8周、每周5天、每天90分钟的游泳运动降低了Ⅰ型糖尿病大鼠心肌间质纤维化程度，抑制了病理性心肌重塑。也有研究证实运动抑制Ⅰ型糖尿病心肌纤维化主要与运动提高了抗氧化能力有关，其证据是运动提高了骨骼肌SOD的基因和蛋白含量，而心肌中只有SOD蛋白的表达升高。骨骼肌中SOD基因敲除的小鼠通过运动无法抑制糖尿病小鼠心肌的的氧化应激、炎症反应和纤维化程度[52]。另外，da Silva等[53]证实，8周的低强度游泳运动减少了Ⅰ型糖尿病大鼠细胞凋亡和坏死，抑制了左心室心肌纤维化。研究同时发现，运动抑制了糖尿病大鼠心肌TNF-α的表达，结果提示运动可能通过抑制炎症状态进一步减轻糖尿病心肌纤维化程度。

运动也能降低Ⅱ型糖尿病心肌纤维化程度。Sacre等[54]人体研究发现，6个月的运动干预改善了糖尿病前期病人心肌纤维化程度，增强了病人心脏功能。Novoa等[55]发现，4周的80%VO2max高强度运动虽然未能改善Ⅱ型糖尿病诱导的氧化还原失衡状态，但降低了糖尿病大鼠心肌纤维化程度，抑制了病理性心肌肥大。Silva等[56]最新研究发现，4周的跑台运动降低了Ⅰ、Ⅲ胶原基因的表达，Ⅰ/Ⅲ比例下降，结果提示运动抑制了链脲霉素诱导的糖尿病心肌纤维化。进一步研究发现，运动显著下调MMP-2的表达可能是运动抑制糖尿病心肌纤维化的机制。Chaturvedi等[57]研究表明，运动降低了Ⅱ型糖尿病大鼠心肌MMP-9的表达，纠正了胶原蛋白的失衡，减轻了心肌纤维化程度。深入研究发现，运动诱导心肌分泌了外泌体，外泌体中包含大量的miR-29b和miR-455，这两种microRNA可能与MMP-9的降低有关。

综上所述，运动可以改善Ⅰ和Ⅱ型糖尿病大鼠心肌纤维化，其主要机制可能是运动减轻了炎症反应、抑制氧化应激、下调基质金属蛋白酶的表达。

2.4 运动改善心肌梗死所致心肌纤维化

2.4.1 心肌梗死可诱导心肌纤维化

心肌梗死（Myocardial infarction）是心脏衰竭的重要原因之一。心脏梗死后，心肌容积负荷过载导致梗死区和梗死周围发生炎性细胞浸润，细胞凋亡和死亡，正常的细胞间质发生降解，同时新的细胞外基质过度增生，并逐渐发展形成心肌纤维化。心肌梗死发生初期，为抵消过度的容量负荷，防止心脏功能降低和维持正常的心肌收缩功能，心肌细胞发生适应性、代偿性肥大。然而，随着心肌梗死时间的持续，对心肌长期的过度牵拉，RAAS系统被激活，逐渐引起多种内分泌因子发生改变，导致心肌发生离心性、病理性心肌肥大，结果造成心脏功能障碍[58]。

长期以来，针对心肌梗死的病理变化和机制进行了广泛而深入的研究。心肌梗死后血管紧张素II的含量显著增加，被认为是对负荷过载的早期反应。心脏局部的AngII通过刺激成纤维细胞TGF-β1的分泌释放[59]。TGF-β1是纤维化的关键因子，一方面，其可促进心肌成纤维细胞的增殖和分化，促进胶原蛋白的合成，促进纤维化的形成；另一方面，TGF-β1可通过调节MMPs/TIMPs造成胶原蛋白降解障碍，进一步加剧纤维化的形成。Liu等[60]研究发现，心肌梗死后1周，胶原蛋白显著增加，心肌梗死4周后，心肌纤维化程度增加，TGF-β1、TIMP-1、TIMP-2等纤维化因子持续高表达参与了心肌纤维化的形成和发展。Slavic等[61]证实，大鼠心肌梗死后，TGF-β1表达上调，心肌胶原显著增加同时伴随MMP-9活性的增强，心肌发生纤维化，心肌功能发生障碍。药物抑制TGF-β1的表达后，MMP-9的活性降低，胶原蛋白减少，心肌纤维化程度降低，心肌功能得到改善。

2.4.2 运动改善心肌梗死所致心肌纤维化

研究表明，运动训练可以促进心肌血管再生、提高心肌细胞抗氧化应激能力，改善心肌微循环和线粒体代谢，减轻心肌梗死后导致的心肌功能障碍和心室重塑。最新研究指出，每周5次、每次60分钟、连续8周的游泳训练降低了老龄心梗死大鼠心肌细胞凋亡和心肌纤维化，减少了心肌梗死面积，抑制了心肌功能障碍。进一步研究发现，运动降低心梗大鼠心肌纤维化与其提高心肌抗氧化能力，减少ROS的生成有关[8]。国内的田振军团队对此进行了系统的研究，发现间歇有氧运动降低了Ⅰ型和Ⅲ胶原纤维的表达，减轻心梗大鼠心肌纤维化程度，减少了心肌瘢痕形成，改善心梗心脏病理重塑和心功能。深入研究发现，这主要与运动抑制TGF-β1/Smad信号通路有关[9]。Puhl等[62]发现，4周的自主运动减少心梗大鼠心肌胶原含量，改善心肌纤维化，其可能与运动降低了TNF-α、IL-1β和IL-6等炎症因子有关。

综上所述，心肌梗死导致心肌细胞凋亡和坏死增加，心肌发生纤维化和瘢痕形成。持续有氧运动和间歇运动均能减轻心肌炎症反应、提高心肌抗氧化能力，抑制TGF-β1/Smad信号通路，减缓心肌纤维化和心脏重塑，提升心肌功能。

3 小结与展望

衰老、肥胖、糖尿病和心肌梗死等疾病均会导致心肌纤维化。中小强度的持续运动或间歇有氧运动能够调控胶原蛋白代谢，纠正细胞外基质合成降解失衡，减轻心肌纤维化，改善心肌功能，这与运动提高心肌抗氧化能力、减少活性氧的生成、降低炎症反应、抑制TGF-β1信号通路等作用有密切关系。最新的研究还显示，运动改善心肌纤维化还有多个miRNA的参与调控，如miR-21、miR-29。运动改善心肌纤维化的过程中，还有哪些关键microRNA的参与及其作用的靶基因和信号通路将是未来的研究热点。另外，运动改善疾病诱导心肌纤维化的研究仍基本停留在动物研究方面，运动抑制心肌纤维化的效应是否在人体上有效，尚缺乏足够的证据支持。积极探索运动的时间、强度和频率与疾病患者心肌纤维化的关系，为不同心脏病人症状改善提供科学个性化的运动处方将成为运动科学的重要研究内容。因此，以后的研究应该开展运动对心脏损伤和纤维化的人体研究，以为不同疾病的心脏康复提供安全有效的运动处方。