阿莫西林四联疗法致重症多形红斑药疹1例

孙文芳，王慧英，张晓兰，刘宪军（首都医科大学附属北京潞河医院药学部，北京 101149）

1 临床资料

患者，女性，63 岁，因确诊“幽门螺杆菌感染”首次服用阿莫西林胶囊（1 mg·d-1，昆明贝克诺顿制药有限公司，批号181118）、克拉霉素分散片、复方铝酸铋颗粒、兰索拉唑胶囊，门诊阿莫西林皮试阴性。服药3 d 后全身多处皮肤潮红，瘙痒显著，并伴有高热。患者于2018 年5 月25 日入院，自述高血压病史20 年，既往无药物、食物过敏史。入院查体：T 39.0 ℃，P 105次·min-1，BP 125/70 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa）。专科检查：全身多处皮肤潮红、肿胀，面部、眼睑较为明显，其中躯干及上肢可见大量对称分布的红斑、小丘疹，少量水疱破裂，皮损生成，范围约占全身70%面积。皮温高，触痛明显，视物模糊，吞咽困难。患者精神不佳。实验室检查：外周白细胞计数15.0×109·L-1，中性粒细胞计数92.31%，C-反应蛋白166.28 mg·L-1，GGT 218 U·L-1。经皮肤科专家会诊评估，诊断为“重症多形红斑药疹”，立即停用所有可疑药物，并静脉滴注甲泼尼龙琥珀酸钠（120 mg，qd）、人免疫球蛋白（20 g，qd），炉甘石洗剂外用于四肢及躯干部，夫西地酸乳膏外用于面部，双氯芬酸钠滴眼液滴眼。时刻监护患者的生命体征、肝肾功能以及对患者的皮疹进行妥善的护理，严格防控继发感染，积极防治激素的副作用。5月28日患者体温恢复正常，面部、胸腹潮红肿胀明显消退，水疱开始吸收结痂，停用人免疫球蛋白，调整甲泼尼龙琥珀酸钠剂量（80 mg，qd）。5月31日，患者皮疹情况持续改善，且无新疹出现，实验室检查示：外周白细胞计数为11.0×109·L-1，C-反应蛋白降至12.85 mg·L-1，减量甲泼尼龙琥珀酸钠（40 mg，qd）。患者于2018年6月5日出院，出院带药醋酸泼尼松片（10 mg，tid）口服。一周后，皮肤科复查，皮疹全部消失，各项生命体征正常。

2 讨论

2.1 关联性评价

对本案例中阿莫西林等药物引起重症药疹的相关性进行评价：1）本例患者服用阿莫西林等药物3 d后出现面部肿胀，全身瘙痒、皮肤潮红并伴有水疱，视物模糊，吞咽困难，并且体温较高。血常规提示，外周白细胞计数15.0×109·L-1，C-反应蛋白166.28 mg·L-1，用药与不良反应的发生存在合理的时间先后的关系。2）皮疹是阿莫西林说明书已知的药品不良反应，是引起重症药疹常见的致敏药物之一，已有很多相关案例报道。3）停用阿莫西林等药物，并积极给予甲泼尼龙琥珀酸钠和人免疫球蛋白的治疗后，皮疹的症状消失，不良反应症状好转。4）患者在服用阿莫西林药物的同时服用了其他药物，如克拉霉素分散片，兰索拉唑胶囊，复方铝酸铋颗粒。口服克拉霉素吸收好、不良反应发生较少，少有案例报道克拉霉素会引起严重的药疹[1]。复方铝酸铋颗粒说明书中没有会引起皮疹相关的不良反应。兰索拉唑是常用于胃部疾病的质子泵抑制剂，其引起药疹的不良反应报道也较少。但是不能排除其他药物会加重药疹的严重程度。目前，根据该患者的临床症状及发生时间，可以确定其不良反应是由阿莫西林或者是阿莫西林联合其他药物所引起。根据《药品不良反应报告和监测管理办法》中药品与不良反应相关性的评定标准，关联性评价结果为“很可能”。采用评价和确定药物和ADR 相关性及紧密程度的Naranjo 评分[2]，该病例评分为6 分，同样表明两者很可能相关。综上所述，考虑案例出现的重症药疹为阿莫西林等药物所致。

2.2 阿莫西林引起重症药疹发生的机制

幽门螺杆菌是引起慢性胃炎、消化性溃疡、胃癌等消化道疾病的重要原因。阿莫西林是临床上根除幽门螺杆菌常用的抗生素。该药物对胃酸稳定，口服吸收良好，体内组织分布良好，其副作用以消化道反应和皮疹较为常见，副作用发生率约为5% ～ 6%，其中皮疹占2%[3]。患者在服用阿莫西林时常规做皮试，因为皮试是针对于速发型不良反应预防手段。该患者于门诊进行阿莫西林皮试，结果显示为阴性，但只能说明该不良反应不是速发型的。根据Gell 和Coombs 对不良反应的分型，Ⅰ型反应即刻发作，由IgE、肥大细胞和或嗜碱性粒细胞介导[4]。Ⅳ型反应由T细胞介导，通常是在暴露于致病药物后至少48 ～ 72 h延迟发作，有时是数日至数周，呈多种不同形式，程度因人而异，重可危及生命[5]。该患者在服药3 d后全身出现红疹，瘙痒，肿胀，体温39.0 ℃，符合Ⅳ型不良反应的特征。常见的Ⅳ型不良反应包括斑丘疹，急性泛发性发疹性脓疱病，药物热，Steven-Johnson综合征（SJS），中毒性表皮坏死溶解症等。根据该患者的临床表现和检验结果可诊断为SJS综合征。

重症多形红斑药疹又称为 Steven-Johnson 综合征，为临床常见的重型药疹，是一种严重的药品不良反应，发病率低，死亡率较高。其特征包括发热及导致表皮坏死和脱落的皮肤黏膜疾病，可累及多个器官，目前无特效的治疗方案。通常在用药3 d后出现，常见诱发药物很多，最常见的是抗生素（42.1%），如青霉素；其次是神经精神类药物（21.8%）[6]。阿莫西林等药物或其代谢产物与机体内源性蛋白质通过共价结合形成“完全抗原肽复合物”，此复合物被视为外来物质提呈给抗原提呈细胞，处理、加工后形成可供T 细胞识别的复合物而激活人体免疫系统。在药疹发展的不同阶段，其效应细胞并不是单一的，伴随着免疫反应有多种细胞参与其中。药物-组织复合物可诱发角质形成细胞（KC）上的细胞毒性分子Fas 配体（FasL）过度表达，同时细胞毒性T 细胞、自然杀伤（NK）细胞、膜联蛋白A1等通过不同方式使KC凋亡[7]。早期，细胞质中Fas 的死亡区域通过构象改变结合FasL，Fas-FasL引发Fas相关死亡区域蛋白结合Fas 死亡区域和活化半胱天冬酶8（caspase-8），从而触发级联反应使细胞内DNA 降解，导致角质形成细胞的凋亡，从而引起SJS[8]。细胞毒性T 细胞CD8+、CD4+及NK 细胞参与重症药疹的发生和发展。激活的CD8+细胞毒性细胞可通过产生穿孔素、颗粒酶B及颗粒溶素等导致SJS患者广泛的组织损伤，同时也可产生各种细胞因子、趋化因子受体等引起全身炎症反应。而在皮损的患者中，CD4+T 细胞浸润表皮并且表达穿孔素和颗粒酶B，提示有潜在的细胞毒性。NK 细胞释放的阳离子细胞溶解蛋白在SJS 患者的疱液中高浓度表达，从而引起一系列的临床症状。膜联蛋白A1 是一种存在于SJS 发生后自然康复的患者外周血单核细胞上清液中的物质，其通过“膜联蛋白A1受体”可触发KC 凋亡[9]。在重症多形红斑型药疹发生后期，炎症因子TNF-α、INF-γ等表达增高，进一步上调KC表面表达的FasL，通过Fas-FasL途径放大角质形成细胞自身的凋亡从而形成恶性循环[10]。

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2.3 重症药疹的临床治疗措施

SJS 的治疗首先应立即停用相关的可疑药物，并迅速开始对症支持治疗和药物治疗。重症药疹表皮细胞坏死的病理表现主要是角质形成细胞的凋亡。早期诊断可避免延误病情，很多文献中报道在SJS早期，大剂量使用糖皮质激素可以控制病情，促进皮损愈合，缩短病程及降低病死率[11]。糖皮质激素作用于免疫系统，可抑制T 细胞活化，减少肿瘤坏死因子α、干扰素γ等炎症介质的释放而抑制Fas介导的角质细胞凋亡。早期、足量、足疗程给予甲泼尼龙可使重症药疹得到明显的控制[12]。人免疫球蛋白是经人血浆分离纯化得到的，以lgG组分为主，有少量白蛋白、lgM、lgA，可有效调节机体免疫功能、降低免疫紊乱，缓解病情。静脉注射人免疫球蛋白能抑制表皮细胞凋亡和降低FasL、Fas表达，增加抑制性T细胞，使自身合成的lgM、lgG减少，进一步抑制病情发展[13]。该患者在被诊断为SJS后，静脉用大剂量激素以及人免疫球蛋白，外用夫西地酸乳膏和炉甘石洗剂进行治疗，并积极补液，预防感染，监控肝肾功能。皮疹的严重情况持续改善。随后根据病情停用人免疫球蛋白，逐渐减少激素用量，患者病情得到逐步改善，生命体征慢慢恢复，最后皮疹消失。

2.4 临床建议

阿莫西林在抗幽门螺杆菌感染中的应用比较普遍，对于使用阿莫西林的患者，药师在发药时应明确患者是否做皮试，且皮试结果阴性，是否有过敏史。患者服药后，一旦出现皮肤潮红，瘙痒等其他不适，应立即就医，以免造成更严重的后果。重症药疹发病时病情危重，死亡率较高，临床表现多样，临床医生早期诊断、早期治疗对于降低发病率和病死率是至关重要的。对于药疹的预防，临床医生一定要做到合理用药，除了关注患者本身的过敏史，也要关注其家族的过敏史，减少可疑药物的使用。若患者过敏，应告知患者过敏的药物成分，标注在病历中醒目位置，并告知患者在就医时应主动向医生说明药物过敏史，以便于医生避开致过敏的药物，选择最佳治疗方案。