1例基于万古霉素治疗药物监测的新生儿败血症药学监护

王司允，李 馨，付秀娟（吉林大学第二医院药学部，吉林 长春 130041）

万古霉素是一种三环糖肽类抗生素，为目前治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（methicillin-resistant Staphylococcus aureus，MRSA）和耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌的一线药物。在我国，新生儿败血症主要致病菌为革兰阳性球菌，且多以凝固酶阴性葡萄球菌和金黄色葡萄球菌为主[1-2]。有报道显示新生儿MRSA对万古霉素几乎无耐药[3]，因此万古霉素在治疗新生儿败血症中具有重要作用。万古霉素属于时间依赖性具有长抗生素后效应的抗菌药物，但却具有时间和浓度依赖的肾毒性和耳毒性[4-5]，且新生儿器官尚未发育完全，药物在体内过程个体差异较大，无论从有效性还是安全性方面，都给临床合理应用带来了挑战。为此，临床药师通过治疗药物监测（therapeutic drug monitoring，TDM）和个体化用药调整的手段参与本例患儿抗感染治疗的药学监护，以确保患儿抗感染治疗安全有效。

1 病例概况

患儿，女性，24 d，因“皮肤苍白、颜面发绀4 h”为主诉入院。患儿系第2 胎第2 产，母孕35 周+4 d。入院24日前，因其母胎膜早破2 h，瘢痕子宫，产程未发动，选择性剖宫产分娩。Apgar 评分1 min 8 分，5 min 9分。出生体质量2970 g。患儿出生后于新生儿科诊断为早产儿（适于胎龄儿）、新生儿湿肺、新生儿肺炎、急性呼吸窘迫综合征，经呼吸支持和抗感染治疗后好转出院。本次入院4 h前患儿家长发现其皮肤苍白，伴有鼻周发绀，同时进乳较前差，为求系统治疗再次到我院诊治。

入院查体：一般状态及反应欠佳，全身皮肤苍白，早产儿外貌，体质量3080 g。鼻周发绀，三凹征阴性，双肺呼吸音粗，可闻及痰鸣音，吸痰可见白色奶样物质。四肢肌张力减低，原始反射减弱。右侧足背部肿胀。辅助检查：胸片提示双肺肺炎。入院血常规示：WBC 7.9×109·L-1，NE% 80.4%，HGB 122 g·L-1；CRP 176 mg·L-1，PCT 8.16 ng·mL-1。

入院诊断：（1）新生儿感染；（2）新生儿贫血；（3）新生儿肺炎；（4）早产儿（适于胎龄儿）。

2 主要治疗经过

入院第1 天，患儿感染加重，采血培养后给予广谱抗菌药物美罗培南（0.061 g，bid）。第4 天患儿一般状态及反应欠佳，T 38.5 ℃，WBC 23.0×109·L-1，NE% 29.3%，NE 6.73×109·L-1，CRP 91 mg·L-1；血培养结果回报为MRSA，补充诊断“新生儿败血症”；药敏结果提示万古霉素敏感（MIC≤ 0.5 μg·mL-1），家属担心副作用，拒绝医师使用万古霉素。入院第11天，患儿出现皮疹，右下肢肿胀，皮肤青紫，呼吸喘促，双肺可闻及大量痰鸣音，胸片显示双侧脓气胸，补充诊断“脓气胸”，遂行胸腔闭式引流，家属同意使用万古霉素；停用美罗培南，给予万古霉素治疗（15 mg·kg-1，q 8 h）。第13天万古霉素血药谷浓度10.85 μg·mL-1。第16天，患儿WBC 27.7×109·L-1，CRP 122 mg·L-1，感染加重。新生儿科联合重症医学科、药学部会诊，会诊专家建议将万古霉素血药谷浓度提高至15 μg·mL-1以上；医师将万古霉素剂量调整为20 mg·kg-1，q 8 h，联合美罗培南。第22天胸片显示右肺仍可见大量气体，左侧胸腔闭式引流引出气体；PCT 2.07 ng·mL-1；至第42 天患儿感染症状好转，但脓气胸症状仍持续存在，应用万古霉素期间多次监测患儿肝功能与肾功能，均无异常。第43 天患儿万古霉素血药峰浓度为58.3 μg·mL-1，ALT 254 U·L-1，AST 116 U·L-1，肌酐未见异常，提示存在肝损伤，立即给予复方甘草酸苷保肝治疗，并停用美罗培南。同时给予听力测试，患儿通过耳声发射、听性脑干诱发电位测试，听力功能未见异常，临床药师建议立即复检万古霉素血药谷浓度。第45 天患儿万古霉素血药谷浓度24.28 μg·mL-1，峰浓度48.16 μg·mL-1，临床药师建议下调日剂量；次日，医师采纳药师建议，将万古霉素给药方案调整为15 mg·kg-1，q 8 h。第51天万古霉素血药谷浓度14.25 μg·mL-1，峰浓度22.11 μg·mL-1，ALT 156 U·L-1，AST 93 U·L-1。继续保肝治疗，同时监测肝肾功能。第55天患儿病情平稳，T 37.0 ℃，体质量3970 g，感染相关实验室检查指标全部正常，但胸片提示仍有部分气体存在，复查肝功能未见明显异常，停止保肝治疗。第63 天患儿病情平稳，患儿家属要求转至下级医院治疗，医师评估病情后批准停用万古霉素，患儿出院。

3 临床药学监护

3.1 初始抗感染治疗方案选择

该患儿于入院第4 天明确MRSA 败血症的诊断，药敏结果显示培养菌对庆大霉素、替加环素、万古霉素敏感。由于氨基糖苷类具有很强的肾毒性和耳毒性，在我国禁用于新生儿感染。替加环素不适宜治疗血流感染[6]且易造成婴幼儿及儿童牙齿永久性变色，因此万古霉素是最佳选择。同时，万古霉素具有中等的血清蛋白结合率（30% ～ 60%）且表观分布容积较低，使万古霉素在血液中的浓度比组织更高，更适合治疗血液感染。该患儿病情进展较快，单用美罗培南抗感染治疗效果不佳，药师应重点关注万古霉素稳态血药浓度是否达标及抗感染效果。经验性给药时，可首先参照盐酸万古霉素注射剂（稳可信）说明书，给予推荐给药方案15 mg·kg-1，q 8 h，待血药浓度达稳态后根据TDM结果进行剂量调整。一般于首次给药后的第4剂或5剂给药前30 min测定谷浓度，给药后1 h测定峰浓度。

3.2 万古霉素血药浓度调整及治疗效果监护

该患儿共使用万古霉素抗感染治疗52 d（①15 mg·kg-1，q 8 h，ivgtt，D11 ～ D15和D48 ～ D63；②20 mg·kg-1，q 8 h，ivgtt，D16 ～ D47）。虽然患儿首次测定的万古霉素谷浓度为10.85 μg·mL-1，但由于败血症属于危重感染，万古霉素初始药物治疗时患儿病情持续加重并出现呼吸衰竭，多学科会诊的医师和临床药师均认为应将血药浓度提高至15 μg·mL-1以上，以便迅速发挥万古霉素疗效，同时定期监测肾功能和听力情况。当给予患儿20 mg·kg-1万古霉素4 d后，患儿体温降低至37.0 ℃，CRP 46 mg·L-1较前明显下降，复查血常规未见异常，呼吸逐渐平稳，皮疹与右下肢肿胀消失，抗感染治疗有效。至第43天时患儿病情平稳，但胸部每日仍能引流出脓液与气体，胸片显示肺部仍存在大量气体，虽然败血症全身症状消失，但胸部并发症仍需万古霉素持续治疗。第21 天～第43 天，患儿CRP由46 mg·L-1逐渐降至5 mg·L-1，胸片显示肺部脓液和气体逐渐减少，考虑万古霉素治疗有效，但期间临床医师未检测万古霉素血药浓度，临床药师建议临床医师应加强对患儿肝肾功能及听力功能监测，如有异常需及时调整用药。第43 天万古霉素峰浓度超过40 μg·mL-1，为排除采样时间点不准确或其他因素造成的浓度偏差，临床药师建议同时测定谷浓度与峰浓度。随后测定的万古霉素谷浓度与峰浓度均高于指南推荐的万古霉素血药浓度上限，临床药师认为患儿近期尿量及肾功能未见异常，停用了利尿剂呋塞米后导致药物排泄较之前减少，故血药浓度随之升高，因此需要降低万古霉素日剂量。临床医师采纳药师建议。当单次给药剂量降低至15 mg·kg-1且血药浓度重新达稳态后，万古霉素血药浓度回落至指南推荐范围内。第44天～第63天，患儿CRP低于5 mg·L-1，但胸部仍可引流出脓液及气体，故此期间仍需万古霉素巩固治疗。

3.3 万古霉素用药安全性监护

第43天，患儿血药峰浓度过高且出现肝酶异常。抗感染治疗前期患儿肝功能无异常，此时血药浓度较高，考虑存在万古霉素血药浓度过高引起药物性肝损伤的可能。临床药师通过计算药物性肝损伤分型R值= [ALT/ULN]/[ALP/ULN]=[2554/40]/[372/100]=1.71，判断为胆汁淤积型肝损伤。再对患儿使用万古霉素进行RUCAM因果关系评估，评分依据： ①患儿初次用药，至发病时间为5 ～ 90 d（+2）；②伴随用药至发病时间吻合（- 1）；③除外其他肝损伤因素（+2）；④肝损伤反应已在产品介绍中说明（+2），最终得分为5 分（可能）。重症感染患儿发生肝功能异常的因素较多，重症感染性疾病尤其是血液感染本身就可导致肝功能异常[7]，贸然停止抗菌药物会导致感染性疾病加重。由于该患儿不满足我国《药物性肝损伤诊治指南》[8]中推荐的停药指征，同时患儿听力、肾功能无异常，故临床药师不建议停药，建议将万古霉素给药频次由q 8 h更改为q 12 h，或将单次给药剂量由20 mg·kg-1降低至15 mg·kg-1，并继续对万古霉素谷浓度进行监测（参照《万古霉素个体化给药临床药师指引》，下称《药师指引》）。随后血药浓度不高于治疗窗，经过降低万古霉素给药剂量和复方甘草酸苷注射液保肝治疗12 d后，患儿肝功能各检验值恢复至正常。新生儿肌肉量较少，血肌酐参考值范围虽然低于成年人（新生儿血肌酐正常参考值范围为41 ～ 77 μmol·L-1），但并不能很好地反映肾功能，故治疗期间临床药师同时结合患儿每 日尿量评价患儿肾功能。使用万古霉素治疗期间，患儿肾功能未见明显异常。

4 讨论

4.1 新生儿万古霉素最适血药浓度范围与给药剂量

对于新生儿万古霉素最适血药浓度范围，国内外均缺乏大样本前瞻性研究，且相关研究多以回顾性分析为主。曹璐等[9]对儿童万古霉素血药谷浓度与临床结局相关性进行Meta分析，认为谷浓度在（10 ～ 15）μg·mL-1比较合适，但该研究纳入患儿年龄跨度过大（0 ～ 21岁），研究本身存在局限性。《药师指引》对新生儿万古霉素谷浓度作出如下推荐：新生儿常规谷浓度为（5 ～ 10）μg·mL-1；重症感染新生儿患者目标谷浓度推荐为（5 ～ 10）μg·mL-1；也可根据患儿的临床状态与培养结果，使用较高的谷浓度（10 ～ 15）μg·mL-1[10]。而《万古霉素临床应用中国专家共识（2011 版）》中则指出，新生儿MRSA 感染的最佳血药谷浓度应为（15 ～ 20）μg·mL-1[11]。《美国感染病学会治疗成人及儿童甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌感染临床实践指南》推荐儿童重症感染采用（10 ～ 15）μg·mL-1作为谷浓度范围[12]。《JSC 实践指南：万古霉素治疗药物监测》指出，有限的数据支持采用（10 ～ 15）μg·mL-1作为谷浓度[13]。同时，国内外许多学者认为目前普遍采用的万古霉素成人推荐血药浓度不适合新生儿和儿童。但国内外所有指南均不建议新生儿与儿童血药浓度超过成人推荐血药浓度范围（日剂量不超过60 mg·kg-1），以避免产生严重的耳毒性和肾毒性反应。国内一些研究也显示，新生儿常规经验性给药（10 ～ 15 mg·kg-1，q 8 h/q 12 h）后血药浓度（10 ～ 20 μg·mL-1）达标率不足50%[14-16]，AUC/MIC ＞ 400的达标率仅有25%[14]。因此笔者认为，重症感染患儿可给予高推荐剂量万古霉素（日剂量不超过60 mg·kg-1），并进行TDM和肝肾功能监护，以便血药浓度快速达到（15 ～ 20）μg·mL-1，确保治疗效果。

4.2 新生儿万古霉素血药浓度与药品不良反应

新生儿各脏器尚未发育成熟，重症感染尤其合并休克时，肝脏和肾脏功能极易受损。目前，新生儿血药谷浓度或峰浓度与不良反应发生率的相关性研究较少，且多为单中心回顾性分析，证据级别较低。国外研究显示，当新生儿血药峰浓度超过80 μg·mL-1或者谷浓度大于10 μg·mL-1时患儿更容易发生不良反应[10]。但重症感染新生儿所需达到的血药浓度超过10 μg·mL-1，因此接受万古霉素治疗的新生儿群体仍普遍存在肾损伤风险。李志玲等[17]研究发现：新生儿万古霉素血药谷浓度与给药剂量并没有很好的线性关系，但是高谷浓度比低谷浓度更容易发生肾毒性。吕声霞等[18]研究显示，新生儿应用万古霉素有较高的肝损害和听力损害发生率，这与成人不良反应发生情况不同。新生儿败血症多发于早产儿，由于患儿营养状态差，免疫功能弱，病程较长，且常常需联合使用其他抗菌药物，长期应用万古霉素治疗时，除重点监测肾功能和听力外，对肝功能的监测同样是不容忽视的。

4.3 新生儿应用万古霉素时进行治疗药物监测的必要性

万古霉素在治疗MRSA 感染所致新生儿败血症中的地位是首要的，但国内外研究均显示，经验性给药后新生儿万古霉素血药浓度达标率低，仅凭经验性给药和调整用药可能会导致患儿感染不易控制，从而进一步延长患儿住院时间[15]。周俊文等[19]研究显示，万古霉素相关肾毒性发生风险较高的患者可能从TDM 中获益。Constance 等[20]研究证实，合用可导致肾损伤的药物（如非甾体类抗炎药、氨基糖苷类抗菌药等）是万古霉素导致新生儿急性肾损伤的危险因素。在治疗新生儿感染性疾病过程中，临床常需合用其他具有潜在肾损伤风险的药物。TDM 为医生和临床药师判断临床药物疗效提供了一个较为客观的指标，同时也为患儿制定个体化用药方案设计、不良反应监测和调整用药提供了可靠依据。因此对使用万古霉素治疗的新生儿实施基于TDM和个体化用药调整的药学监护是十分必要的。恽芸蕾等[21]报道，TDM 与药学监护的有效结合可以使临床药学工作更为主动、更具时效，更有利于临床药师发挥专业优势，提供个体化药学服务，是药师实现职业价值的重要手段。

综上，虽然目前对于新生儿万古霉素血药浓度推荐范围的指南证据级别和推荐强度不高，但对于重症感染患儿可经验性地给予最大推荐剂量（日剂量不超过60 mg·kg-1），同时对新生儿进行基于TDM 的药学监护。对于进行药学监护的患儿，临床药师除通过TDM 及个体化药物调整保证血药浓度达到有效治疗范围外，还应对患儿的肝肾功能和听力功能进行持续监测，当发生肝肾功能异常时应结合RUCAM 评分、血清肌酐值、尿量以及血药浓度值对肝肾损伤进行分析、评价和处理；当血药浓度异常时应及时进行个体化用药调整，最大限度保证药物治疗的有效性和安全性。在本病例中，临床药师通过基于万古霉素TDM和用药调整的药学监护手段，保证了患儿抗感染治疗的有效性，同时减轻了患儿的不良反应，最终使患儿顺利好转出院，为临床药师参与新生儿科抗感染治疗提供了一个重要的切入点，充分体现了临床药师在新生儿抗感染药物治疗中的重要价值。