MR定量磁化率成像在神经退行性疾病中的研究进展

李栋学，王 頔，杨维新，熊真亮，宋 辉，刘江勇，王荣品

(贵州省人民医院放射科 贵州省智能医学影像分析与精准诊断重点实验室，精准影像诊疗示范型国际科技合作基地，贵州 贵阳 550002)

随着人口老龄化的加剧，与年龄相关的神经退行性疾病迅速增加。铁参与神经元及神经纤维的正常生理活动，铁过少或过多均会引起病理改变。结构和功能神经影像学已为诸多神经退行性疾病脑改变提供了有价值的证据，使早期诊断神经退行性疾病成为可能，并可为早期治疗提供有效的时间窗。本文就MR定量磁化率(quantitative susceptibility mapping, QSM)成像在阿尔茨海默病(Alzheimer disease, AD)、帕金森病(Parkinson disease, PD)、杭廷顿病(Huntington disease, HD)、多发性硬化(multiple sclerosis, MS)以及肌萎缩脊髓侧索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis, ALS)等神经退行性疾病中的研究进展进行综述。

1 QSM成像基础、优势及背景

QSM成像是一种用于量化生物组织内磁化率空间分布的MRI技术，也是目前临床上定量测量活体组织内铁含量的主要方法。铁在脑内以各种形式存在，不同形式的铁产生的磁化效能不同，使得MRI信号表现不同。非血红素铁为顺磁性物质，能够引起局部磁场不均匀，缩短组织横向弛豫时间。铁蛋白、含铁血黄素占非血红素铁中的大部分，是引起MRI信号改变的主要的铁存在形式[1]，故可通过MR来评估正常氧合状态下脑组织的铁含量。

Langkammer等[2]对13具尸体的脑组织进行QSM检查，证实QSM用于脑组织铁定量具有可行性，且准确率高。Klohs等[3]首次采用QSM成像分析AD小鼠模型的病情严重程度，为QSM用于活体研究提供了实验基础。QSM成像可清晰显示和辨别脑内细微结构，并分辨出高分辨MRI难以辨认的基底丘脑核团，而高磁场下QSM成像可以更好地显示脑白质和脑灰质边界细节[4]。目前国内外对QSM脑成像方面的研究越来越多，已有多名学者[5-6]采用QSM成像对正常人进行研究，发现苍白球磁化率最高，黑质次之，额叶白质最低。

2 QSM在神经退行性疾病中的应用

2.1 AD 基底核铁超载是AD患者最主要的特征，在AD患者壳核和尾状核沉积的淀粉样蛋白及缠绕的神经纤维中均可发现铁蛋白含量增高。Acosta-Cabronero等[7]发现QSM检测AD患者壳核的敏感度明显高于正常对照组，与Du等[8]的研究结果一致，提示壳核的磁化率值可能是诊断AD的生物标志物。Kim等[9]分析19名正常对照(normal control， CN)、19例轻度认知功能障碍(mild cognitive impairment， MCI)和19例早期AD患者铁累积引起的易感性变化，并将其与神经元丢失引起的灰质体积(gray matter volume， GMV)变化进行比较，发现CN组和AD组间QSM值差异有统计学意义，MCI组和AD组的GMV较CN组减少，但QSM值增加；在铁和β淀粉样蛋白的聚集区，QSM可用于区分CN和MCI，这对于早期诊断AD具有重要意义。另有研究[10]显示主观认知下降(subjective cognitive decline, SCD)与AD患者脑结构、脑功能及脑脊液具有类似的异常改变模式，故认为SCD与AD具有一致的生物学基础。QSM成像发现的基底核铁沉积有望成为早期诊断AD的生物标志物。

2.2 PD PD是以黑质-纹状体通路破坏、多巴胺能神经元变性为主要病理变化的神经退行性疾病。An等[11]发现PD患者黑质磁化率明显升高，特别是在病情严重的晚期患者，证实黑质中铁的积累与PD进展一致，与Guan等[12]的研究结论相似。目前黑质中的铁异常沉积被认为是PD的生物标志物，同时铁沉积可能损害其他脑区并诱发非运动症状。Li等[13]对10例PD伴痴呆、31例PD患者和27名对照者进行QSM定量分析，结果显示PD伴痴呆患者双侧海马的磁化率高于对照组，而QSM显示PD伴痴呆患者左侧海马铁沉积的敏感度高于单纯PD患者。以上结果为研究PD伴发非运动症状脑铁沉积提供了参考，但铁沉积是导致PD的原因还是PD产生的结果以及两者间的关系仍有待进一步研究。另外，QSM对PD脑深部核团亚结构的研究已有一些报道。Lotfipour等[14]观察PD患者和正常志愿者的黑质亚结构铁含量的差异，结果显示PD患者黑质致密部位的铁含量与正常组比较差异有统计学意义；Alkemade等[15]认为QSM成像是显示PD患者下丘脑核的首选方法。QSM亚结构定量可能为PD诊断和早期干预提供参考。

2.3 HD HD是以进行性运动、认知和精神神经障碍为主要表现的常染色体显性遗传病，主要累及纹状体，该区域神经元广泛变性，且存在铁沉积现象，主要表现在尾状核和壳核。 Sanchez-Castaneda等[16]观察77例不同病程HD患者和73名健康对照者，发现与健康对照者比较，HD患者尾状核和壳核的磁化率值更高，且壳核、苍白球及前扣带回的体积与铁含量呈负相关关系。Niu等[17]对HD小鼠模型进行研究，发现其纹状体和皮质铁含量升高，并证明基底核铁沉积伴随着神经元丢失。

Chen等[18]利用QSM观察到临床前期HD和早期HD中尾状核有更高的铁沉积率。Dominguez等[19]发现先兆和症状性HD患者苍白球、壳核和尾状核的铁含量均明显高于对照组，且壳核和尾状核中的铁沉积与疾病严重程度显著相关。上述结果均表明，监测壳核和尾状核中的铁可进一步了解HD疾病进展的病理生理学机制，并可能为生物标志物的开发和治疗干预开辟新的途径。另外有研究[20]发现，突变的杭廷顿蛋白基因能与新生HD小鼠的铁补充剂相互作用，增加新生小鼠铁摄入量，并增加其发展为HD的风险，这主要体现在纹状体；因此，新生儿膳食铁摄入量可能是人类HD的环境调节因素，这对胎儿、新生儿铁含量的检测有重要意义。

2.4 MS MS是以中枢神经系统白质炎性脱髓鞘病变为主要特点的自身免疫性疾病。尸体解剖结果显示脱髓鞘斑块周围有含铁血黄素；Drayer等[21]推测丘脑和纹状体T2信号减低可能与这些部位的铁沉积有关。Ge等[22]利用MR磁场相关(magnetic field correlation， MFC)成像对17例MS患者和14名健康对照者进行研究，结果显示MS患者壳核、丘脑和苍白球的MFC值明显高于健康对照者，为后续定量MS患者脑铁含量奠定了基础。随后多名学者研究[23-24]证实MS患者的大脑中存在铁过载现象，且铁异常增多参与MS的病理过程，同时，MS患者铁的积累与脑组织形态学损伤程度以及疾病进展有关。另外，Zhang等[25]对64例MS患者的QSM和R2*钆增强变化进行观察，发现晚期活动性病变(强化)、晚期或慢性非活动性病变(不强化)的QSM值增加，反映了髓鞘的消化和清除，而早期活动性MS病变无磁敏感性图谱变化，反映了早期髓鞘的破坏，与Deh等[26]的研究结果不一致，可能原因是QSM能否检测到MS早期髓鞘破坏，主要取决于病变及其周围有无非血红素铁，这一方面与髓鞘破坏程度有关，另一方面与QSM的敏感度有关。

2.5 ALS ALS是一种病因不明、以脊髓运动神经元功能障碍为主要特征的神经退行性疾病。关于ALS患者的脑铁含量研究相对较少。Yasui等[27]发现ALS患者额叶灰质铁含量显著升高。随后陆续有研究指出，ASL患者存在特定脑区的铁沉积现象，主要表现在运动皮层。Acosta-Cabronero等[28]以QSM成像观察28例ALS患者和39名健康对照者，发现QSM成像检测ALS患者运动皮层、双侧黑质的敏感度较健康对照者高；ALS患者的黑质与苍白球的QSM值呈交叉相关，皮质脊髓束的QSM值与该束中的扩散张量指标相关。同样，Sheelakumari等[29]研究指出，皮质脊髓束运动皮质区铁沉积和弥散张量参数的测定可作为临床疑诊ALS的生物标志物。另外，Moreau等[30]在小鼠ALS模型中观察到铁积累，并指出适度的铁螯合方案可以避免全身铁水平的变化，这可能是ALS神经保护的一种新的治疗方式。上述结果提示ALS患者存在特异性运动皮层铁沉积现象，磁化率值或许能成为影像学生物标记物，并为将来ALS铁螯合剂治疗提供评估手段。

3 小结

铁含量异常存在于诸多神经退行性疾病中，目前虽无证据证实铁含量异常是某种疾病的致病因素，但铁含量异常确实参与该类疾病的病程。脑深部核团铁含量异常是大多数此类疾病的共同现象，AD以壳核为著，PD以黑质为著，而HD主要表现在纹状体、以尾状核明显，MS主要表现在壳核和丘脑，ALS主要累及运动皮层。QSM有望成为该类疾病的生物标记物，使得此类疾病的早期诊治成为可能。