中药对脑缺血后Nogo-A、NgR、Rho-A 影响的研究概况

赵 蕾1 陶 雪1 顾力华2

1.云南中医药大学针灸推拿康复学院，云南 昆明 650500；2.云南中医药大学第三附属医院，云南 昆明 650011

缺血性脑血管病统称脑缺血，是由于供应大脑血液血管的血流动力学发生改变或是完全(部分)闭塞所致脑组织变性、坏死而引起的一系列症状和体征[1]，约占全部脑血管疾病的70%[2]。脑缺血是缺血性脑卒中最主要的形式，是引起神经系统疾病的主要原因。脑梗死神经再生受多种因素的调节，包括：神经生长营养因子、神经生长抑制因子、胶质瘢痕等。目前尚无修复性治疗缺血性脑疾病的方法，功能恢复非常有限，许多患者会遗留有大脑某些功能的永久性损害[3]。研究表明缺血性脑卒中后的功能恢复与神经再生存在联系[4]，而神经再生受诸多因素的影响，其中Nogo-A，NgR，RhoA对神经再生起着抑制作用，使得新生的神经元难以替代坏死的神经元。然而中药可以诱导中枢神经系统产生有利的微环境促进神经再生[5]，抑制Nogo-A的释放，抑制Nogo-A和其受体(NgR)及Rho-A的表达，从而达到促进神经再生的作用。

1 Nogo-A、NgR、RhoA对神经再生的影响

脑缺血损伤后对神经再生起抑制作用的主要因素有轴突再生抑制因子，如勿动蛋白(Nogo-A)、髓鞘相关糖蛋白(Myelin-associated glycoprotein，MAG)和少突胶质细胞髓鞘糖蛋白(Oligodendrocyte-Myelin)，由少突胶质细胞产生，并通过Nogo受体和配对免疫球蛋白样受体B共同的神经受体激活鸟苷三磷酸酶(gua nosine triphosphatase，GTPase)，使神经元胞内骨架调节因子Rho-A活性增加通过传递活化信号，激活下游重要的靶效应分子Rho激酶,导致神经元轴突生长锥(growth cone)崩解，抑制轴突再生[6]，而导致神经不能再生。

研究表明，Nogo蛋白是中枢神经系统髓鞘中具有抑制神经生长活性的物质[7]，是一种能抑制中枢神经受损后再生的基因；是一种已经被证实的髓鞘相关抑制因子。中枢神经损伤后Nogo释放增加、表达增强，启动神经元凋亡，导致神经元死亡[8]。由于启动子和剪切方式不同，Nogo编码种蛋白质为Nogo-A、Nogo-B和Nogo-C。然而Nogo-A是目前发现神经纤维再生抑制物质最为强烈的，可抑制损伤神经生长，特别是再生神经纤维的生长距离[9]。脑缺血后，Nogo-A和NgR的表达均增加[10-11]。由于Nogo-A和其受体(NgR)及Rho-A等抑制作用，从而使得中枢神经系统的神经元和轴突的再生重塑能力受到限制[12]。然而通过对Nogo-A和NgR的抑制，脑神经功能可得到一定程度的修复[13-14]。

2 中药对Nogo-A、NgR、Rho-A影响

脑梗死引起的中枢神经损伤是神经功能康复的难点之一[15]。研究表明[16]，调控Nogo-A及其受体NgR可影响脑缺血的发展和结果。中药治疗缺血性脑中风历史悠久，且有丰富的经验和其独特的优势；是通过药剂的相辅相成作用，一种多因素复合的治疗，为再生神经提供更多、更合理的比例、更趋近神经生理需求的物质和因子，通过改善神经再生的微环境，进而有效提高神经修复效果[17]。

2.1 单味中药

2.1.1 生地 生地通经脉，补虚弱，强脚膝，润肌肤，且能活血化瘀。宋氏等[18]采用生地免煎颗粒溶液灌胃后，发现MCAO大鼠脑内Nogo-A和mRNA 的表达有所下调，单味生地有利于缺血性脑损伤后的神经再生。

2.1.2 天麻 天麻素在临床上治疗椎—基底动脉供血不足，能扩张脑血管、提高脑细胞抗缺氧能力、增加脑血流量、减少脑血管阻力引、保护神经的作用。吴氏等[19]采用电针结合天麻素干预局灶性脑缺血大鼠，发现缺血灶周围区额叶皮质Nogo-A和NgR的表达降低，改善神经功能。李氏等[20]发现电针结合天麻素对缺血侧海马CA3区BDNF的表达有上调作用，对Nogo-A的表达有下调作用，对脑缺血后有关受损神经功能的恢复可能起到良性的调节作用。

2.1.3 红景天 红景天苷是中药红景天的提取物，具有活血化瘀通络的作用。赖氏等[21]发现红景天苷能够降低MCAO模型大鼠神经功能损伤，增加Nissl阳性细胞数目，提高Neun的表达，具有神经保护作用，此作用是通过促进抗凋亡因子 Bcl-2 及神经营养因子 NGF、BDNF 的表达，下调轴突生长抑制因子 Nogo-A及其受体NgR的表达所实现，从而改善轴突生长的微环境。

2.1.4 三七 三七总皂苷对全脑或者半脑缺血性脑损伤的保护作用；对大脑皮质神经元的保护作用；对脑血流量的改善情况；对突触或者血管内皮细胞中Ca2+浓度的影响；对兴奋性氨基酸和特异性受体；对抗血小板聚集改善血小板功能等作用[22]。刘氏等[23]研究提示三七总皂苷对脑梗死后大鼠海马CA1Nogo-A/NgR1/接头蛋白(Rho-A)信号通路的上下游均有调节作用，可促进脑梗死损伤后海马神经功能重塑。张氏[24]研究发现，三七总皂苷可以降低缺糖缺氧/再灌注受损细胞中NgR1 mRNA和蛋白的表达，并可能对NgR1下游RhoA和ROCA2的表达起到调控作用，促进了神经元轴突的再生和修复。王氏[25]在脑梗死后不同恢复时点口服三七三醇皂苷可下调Nogo-A蛋白、Nogo-A mRNA和NgRmRNA的表达；可以促进突触结构的恢复即突触的重塑、重建以及脑缺血后缺损神经功能的恢复。三七总皂苷以保护梗死区及梗死周边区的神经细胞，下调梗死周边区Nogo-A的表达。改善了缺血性损伤后大脑皮层梗死周围区神经元的结构和功能，激发了梗死后轴突的再生和突触的重塑[26]。

2.2 中药复方 中药复方在治疗缺血性中风方面具有独特的优势，是在中医整体观及辨证论治的基础上，按照中医“君、臣、佐、使”的立法原则，选择恰当的药物，具有“多成分、多途径、多靶点”的特点[27]。

张氏等[28]应用中药髓复康干预MCAO大鼠，发现其可通过抑制脑缺血损伤区勿动蛋白(No Go-A)的表达，从而改善脑缺血损伤区轴突再生微环境，可能是其促进脑缺血损伤后轴突再生的机制之一。江氏等[29]观察补肾生髓方和益气活血方对大鼠脑缺血再灌注损伤后缺血半暗带Nogo-A、OMgp、MAG表达的影响。益气活血方与补肾生髓方均可促进大鼠脑缺血再灌注损伤后神经功能恢复，然而其作用机制可能与下调Nogo-A、OMgp、MAG的表达有关，研究表明在脑缺血再灌注早期，益气活血方优于补肾生髓方，后期益气活血方不比补肾生髓方有优势。陆氏等[30]进一步运用蛋白印迹分析法(Western blot) 检测候氏黑散对脑缺血大鼠Nogo-A、NgR及RhoA、Rock2蛋白表达的变化。发现候氏黑散通过风药补药联合用药可明显下调内源性因子Rho-A、Rock-2的蛋白表达，从而抑制Rho-A、Rock-2信号通路的传导，有助于神经纤维的修复和再生。周氏等[31]运用复健片对脑梗死模型运动功能及脑组织酪氨酸受体激酶B(trk-B)和勿动蛋白A(Nogo-A)表达影响，研究发现复健片可显著增强trk-B并抑制Nogo-A的表达，从而改善神经再生微环境，促进脑梗死大鼠运动功能康复。

3 小结

综上所述，中药方剂治疗疾病往往是多靶点、多环节起作用，发挥“多米诺骨牌”治疗效应，均符合脑梗死发病的病理机制[32]。中药通过对Nogo-A、NgR、Rho-A的调节，成为促进神经生长药物研发的方向。但中药治疗缺血性脑损伤后神经再生多数是从单方面来论治，而脑梗死后神经再生是受多因素影响，仅仅从单方面进行探究，临床疗效是否会有所局限？中药种类众多、成分复杂，在治疗神经再生方面蕴含着无限的可能。从多方探究中药对神经再生的影响，或许会有进一步的发展。