维生素D与子宫内膜异位症的相关研究

杨筱凤，王 丽

(西安交通大学第一附属医院妇产科，陕西 西安 710061)

子宫内膜异位症(endometriosis，EMs)是腺体、间质等具有生长功能的子宫内膜组织出现在子宫腔被覆黏膜以外的其他部位的疾病。EMs确切的发病机制尚不明确，可能的学说有：子宫内膜种植学说、在位内膜学说、体腔上皮化生学说、干细胞学说、遗传学说、免疫炎症学说等[1]。EMs主要表现为渐进性加重的痛经、慢性盆腔痛、性交痛、广泛的盆腔粘连及不孕等[2]。虽然EMs属于良性病变，但却具有转移和种植能力，严重影响女性的生殖健康和生活质量[3]。深层EMs浸润多个盆腔器官，被认为是最严重的EMs，在不孕症和盆腔疼痛症状中都是治疗最困难的不确定因素[4]。现有的证据表明EMs的影响延伸到怀孕、分娩和产后时期[5-6]。近年来研究发现维生素D可通过影响特殊基因表达和免疫调节对子宫内膜产生作用，从而改变内膜容受性、调节盆腔免疫状态、缓解慢性盆腔痛症状，其在EMs发生发展中有重要作用[7]。

1子宫内膜异位症的流行病学

国内外相关文献报道不同地区、不同种族间EMs的患病率差异很大，国内刘西鹏[8]调查发现EMs的症状中痛经、慢性盆腔疼痛是最为常见，但仍有部分无明显临床表现的EMs患者。Abbas等[9]于2012年选择了德国62 323名年龄在15～54岁之间的妇女进行了一项前瞻性队列研究，发现EMs的患病率为8.1%，其中35～44岁女性患病率最高，此年龄段EMs的风险最高(RR=6.29，95%CI：4.00～9.90)。Ragab等[10]调查654名有严重痛经的在校青少年，结果显示EMs的患病率为12.3%。李晋琼[11]调查了423名痛经女大学生，发现有严重痛经症状者EMs的患病率为14.14%。利用EMs相关症状对其诊断的预测价值是有限的，由于部分患有EMs的女性并无临床症状，因此，EMs实际患病率高于学者们的调查结果。

尽管EMs患病率报道不尽相同，但EMs患病率有逐渐上升趋势，可能与患者的重视程度和腹腔镜等诊断技术的推广应用有关，伴有EMs相关症状的女性是高危人群，应引起足够重视。

2 与维生素 D 相关的子宫内膜异位症发病机制

维生素 D仅能够调控钙、磷代谢和维持骨代谢稳定，还参与了宿主防御、炎症、免疫调节、组织修复。许多研究显示，维生素 D是一种新的免疫调节激素，主要功能为调节单核巨噬细胞、T淋巴细胞、B 淋巴细胞及胸腺细胞的增殖分化。Agic等于2007年发现，在位子宫内膜和异位子宫内膜组织中均有生素D受体(vitamin D receptor，VDR)及相关的酶(1α-羟化酶、24-羟化酶和25-羟化酶)的表达。维生素 D可能通过多种途径促进EMs的发生和发展。

2.1维生素D结合蛋白多态性与子宫内膜异位症

维生素D结合蛋白(vitamin D binding protein，VDBP)大部分在肝脏中合成，由尿排出。在维生素D代谢过程中，VDBP是维生素D3进入体循环的重要载体，若VDBP水平或功能改变可能干扰25(OH)D和1,25(OH)2D3的转运与清除。用溶血卵磷脂刺激鼠腹膜细胞的试验结果发现，VDBP是巨噬细胞活化因子的前体，能在不引起炎症情况下增加巨噬细胞的功能。VDBP多态性可能会减弱巨噬细胞的吞噬能力，使之不足以清除逆流至腹腔的子宫内膜细胞，也可通过一定作用机制引起免疫调节异常激活，活化的巨噬细胞进而引起一系列反应促使随经血逆流至腹腔的子宫内膜组织黏附种植或侵袭[12]。Faserl等[13]研究了VDBP多态性与EMs发病机制的关系，结果显示EMs患者血清中VDBP浓度较非EMs中高约3倍，携带GC-2基因多态性的EMs患者由于不能充分激活巨噬细胞的吞噬功能，可能会使子宫内膜组织移植到腹膜腔内。

2.2维生素D与骨桥蛋白

进入盆腔的子宫内膜细胞能够存活，且具有很强的种植能力，而种植需要黏附、侵袭及血管生成。因此推测异位内膜细胞应有黏附、移行及血管生成的能力。靳卫国等于2008年发现，EMs患者的异位内膜组织和在位内膜组织中骨桥蛋白(osteopontin，OPN)分布于腺上皮细胞细胞膜，表达阳性率均为100.00%，均显著高于非EMs患者内膜组织中OPN阳性率(66.67%)，同时，EMs患者血浆OPN水平显著高于正常对照组。杨眉等[14]发现EMs腺上皮细胞OPN相对表达量显著高于正常子宫内膜腺上皮细胞，用17-雌二醇干预的EMs腺上皮细胞穿膜细胞数高于未处理干预，说明OPN与EMs患者子宫内膜腺上皮细胞的迁移有关。动物研究揭示维生素D可降低大鼠肾脏组织中OPN的表达水平[15]，表明维生素D通过调节OPN的表达水平参与了EMs的发生、发展。

2.3维生素D与血管内皮生长因子

异位内膜种植、生长需要新生血管提供营养，血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)是血管形成的主要因子，是特异性的血管内皮细胞有丝分裂原，可刺激血管内皮细胞增殖，增加血管通透性。Kianpour等[16]研究了EMs患者血清和腹腔液中VEGF的水平，结果发现血清中VEGF水平显著低于腹腔液中VEGF的水平，且EMs患者腹腔液中VEGF的水平显著高于非EMs患者。与之结果相似，梁小玲等[17]发现EMs患者腹腔液中VEGF的水平较对照组显著升高。蒋雪梅等[18]发现，VEGF在子宫腺肌症和腹壁异位的子宫内膜组织中表达均升高。Mariani等[19]在实验诱导的EMs的小鼠模型中研究发现维生素D激动剂可显著降低VEGF的表达水平。 可见维生素D可以通过调节VEGF表达水平参与EMs发生。

2.4维生素D与基质金属蛋白酶

基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)是一类高度保守的酶，可以降解绝大部分的细胞外基质[20]，而组织金属蛋白酶抑制物(tissue inhibitor metalloproteinases，TIMPs)可以与抑制因子或活性酶结合而抑制MMPs的活性，MMPs与TIMPs以一定的比例存在于子宫内膜组织中，在维持细胞外基质外部环境的稳定和结构中发挥着重要作用，当其比例失调时，子宫内膜异位症随之发生发展[21]。研究表明，MMP-2、MMP-9在EMs患者的卵巢异位病灶子宫内膜、在位子宫内膜中的表达显著高于非EMs患者的子宫内膜[22]。Yilmaz等[23]动物模型研究发现，子宫内膜异位症模型大鼠宫腔内膜组织中MMP-2水平明显高于健康大鼠。然而维生素D可降低异位内膜组织中MMP-2、MMP-9的表达水平[24-25]。因此，维生素D通过参与调节基质金属蛋白酶的活性影响着EMs发生发展。

2.5维生素D与免疫调节

虽然EMs的发病机制复杂，但免疫状态在疾病的发生和发展中起着重要的作用，特别是由T和B淋巴细胞、自然杀伤细胞组成的淋巴系的免疫细胞子宫内膜细胞增殖的过程中扮演着重要的角色[26]。Smith等[27]发现EMs患者异位病灶及腹腔积液中巨噬细胞的数目及活性显著增加。同时Khoufache 等[28]证实EMs患者腹腔液中巨噬细胞移动抑制因子(macrophage migration inhibitory factor，MIF)的含量也明显升高，MIF通过限制巨噬细胞的移动、游走，使得患者腹腔液中巨噬细胞浓度增加并在炎症部位持续的发挥作用。Budrys等[29]发现EMs患者腹腔液中巨噬细胞水平较非EMs患者明显升高，随着巨噬细胞数目的增多，炎性细胞因子的含量也随之增加。维生素 D 能够抑制单核巨噬细胞分泌炎性因子白细胞介素1(interleukin-1，IL-1)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)，抑制单核巨噬细胞分化为树突状细胞，通过影响核因子-κВ 及转录因子 RelB 调控树突状细胞，最终抑制树突状细胞作为抗原提呈细胞激活免疫应答[30]。说明维生素D抑制EMs发生与巨噬细胞免疫活动有关。

3子宫内膜异位症患者维生素D水平

体内维生素D的状况受多种因素的影响，紫外线辐射程度、膳食补充量、年龄、体重及种族民族等都会不同程度地影响维生素D的水平[31]。女性体内维生素D缺乏是普遍存在的，在北美地区的育龄期妇女中有20%～90%都存在不同程度维生素D缺乏[32]。虽然国内外对于EMs患者维生素D水平存有争议，但多数文献报道EMs患者体内维生素D水平较低。

2017年罗全慧测定了年龄20～45岁的50例EMs患者和40例同年龄非EMs患者血清维生素 D，结果显示EMs患者血清维生素 D 水平低于非EMs者，并且随着疾病的严重程度血清维生素 D 的水平随之降低，表明维生素 D 在EMs的发生和病情的发展中发挥了一定的抑制作用[33]。Miyashita等[34]研究了17名Ⅰ～Ⅱ 期EMs患者和22名Ⅲ～Ⅳ期EMs患者，结果发现Ⅲ～Ⅳ期EMs患者血清25(OH)D3水平显著低于Ⅰ～Ⅱ期EMs患者，亦显著低于非EMs患者。Somigliana等于2007年的研究结果与此不同，他们比较87名EMs患者和53名对照者血清25(OH)D水平，结果发现EMs患者血清25(OH)D水平稍高于对照组， 25(OH)D水平升高与EMs疾病晚期有关(OR=4.8，95%CI：1.7～13.5)，此研究的差异可能是由于研究人群的地区种族分布不同。

4补充维生素D与子宫内膜异位症

多数研究发现补充维生素D可以调节免疫状态、缓解痛经，进而在防治子宫内膜异位症中起一定的作用。2012年意大利的Lasco等[35]进行了一项维生素D对痛经的影响的随机对照试验，结果发现研究对象基线痛经疼痛评分与血中25(OH)D水平呈负相关，与对照组相比，维生素D治疗后患者痛经评分显著下降，说明维生素D可能通过减少促炎细胞因子和降低前列腺素的生物活性而缓解痛经。2013年Harris等[36]招募了737 712名女性为观察对象进行前瞻性队列研究，其中70 556名进行长达14年随访，观察饮食中奶制品、钙、维生素D摄入和EMs患病率之间的关系，结果显示高水平的血浆维生素D可降低EMs患病率，较高的奶制品、钙和维生素D摄入量是EMs的保护因素。

EMs动物模型的研究主要集中在维生素D抗侵袭、抗血管生成和抗炎作用的研究中，动物腹膜后注射或移植子宫内膜组织，降钙素和维生素D干预对植入的子宫内膜有一定的消退作用。2013年Abbas等[37]对大鼠进行21天的维生素D3腹腔注射治疗EMs，发现维生素D3对EMs治疗的机制在于通过降低病灶炎性反应和增加细胞凋亡。Yildirim等[38]对大鼠隔日注射骨化三醇，连续治疗4周后观察异位病灶的相关变化，结果证实骨化三醇通过抑制新血管化生和细胞外基质重塑阻止EMs的发展和进展。Delbandi等[39]以维生素D3对在位子宫内膜细胞和异位子宫内膜细胞的粘附、侵袭、增殖、凋亡以及细胞因子的产生和血管生成潜力为观察指标，评价了维生素D3对子宫内膜间质细胞相关功能的调节作用，结果显示维生素D3显著减少两组子宫内膜细胞的侵袭和细胞增殖能力，降低了IL-6、VEGF的基因表达水平。2016年日本学者Miyashita等[34]研究了35例接受腹腔镜的EMs患者，将25(OH)2D3与从卵巢子宫内膜病灶中分离出的EMs细胞共培养，结果发现25(OH)2D3可降低IL-1β、TNF-α 介导的炎症反应，降低 IL-8 mRNA、MMP mRNA 及前列腺素活性的表达。此外，25(OH)2D3还可降低核因子-κВ的表达，证实维生素D抑制炎症和细胞增殖的功能可以干扰EMS病灶的形成。

5结论

子宫内膜异位症发病机制复杂，治疗棘手、复发率高。维生素 D 可能通过影响特殊基因表达、调节细胞因子、抑制炎症和影响免疫细胞功能等多种途径参与着EMs的发生和发展，EMs患者体内维生素D水平较低，补充维生素D后会改变机体免疫细胞状态及相关因子水平、抑制异位的子宫内膜细胞增殖、缓解痛经，对EMs具有一定的预防和治疗作用。