刺激性甲状腺球蛋白预测分化型甲状腺癌转移及其影响因素研究进展

彭 庆，郑 容

(国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院核医学科，北京 100021)

甲状腺癌是发病率最高的内分泌系统恶性肿瘤，其中分化型甲状腺癌(differentiated thyroid carcinoma， DTC)占90%以上，且发病率逐年上升[1-2]。早期DTC无转移者预后一般较好，患者10年生存率可达90%以上，但约10%的DTC患者发生局部或远处转移，合并骨转移者10年生存率仅13%～21%[3]。临床治疗DTC的方法包括手术、促甲状腺激素(thyrotropin, TSH)抑制、131I治疗及介入消融等。131I治疗对清除残余甲状腺组织、辅助治疗潜在微小残余DTC癌灶及远处转移灶等均有益处[4]。甲状腺球蛋白(thyroglobulin， Tg)是甲状腺滤泡上皮细胞合成并储存于甲状腺滤泡腔内的一种甲状腺特异性蛋白，正常情况下只有极少量Tg被释放到血液循环中，具有组织细胞特异性，临床常用Tg来监测DTC患者的肿瘤残存、复发及转移情况。Tg分为抑制性Tg (TSH<0.1 μIU/ml状态下的Tg)和刺激性Tg(TSH>30 μIU/ml刺激状态下的Tg)，后者包括术后或首次131I治疗前Tg(postablative stimulated Tg， ps-Tg)和清除残留甲状腺组织治疗成功后Tg。本文对ps-Tg预测DTC术后转移的价值及ps-Tg影响因素进行综述。

1 ps-Tg预测DTC转移

1.1 ps-Tg诊断DTC转移的截断值 既往研究[5-6]表明，ps-Tg升高对DTC转移有较高预测价值。陈鹏等[7]报道，ps-Tg预测DTC转移的截断值为40.60 ng/ml，DTC患者ps-Tg>40.60 ng/ml提示其可能存在功能性转移灶，在首次131I治疗时应加大剂量，以清除残余甲状腺组织和甲状腺癌转移灶。李田军等[8]指出，52.75 ng/ml是ps-Tg诊断DTC转移的截断值，对应的特异度、灵敏度分别为91.70%和78.90%。上述2项研究[7-8]ps-Tg截断值不同，可能原因是研究对象不同：李田军等[8]的研究对象为合并远处转移的DTC患者，自身存在远处转移灶，且纳入部分甲状腺近全切除DTC患者，残余甲状腺组织较多，故ps-Tg截断值较高；陈鹏等[7]的研究对象为甲状腺全切且颈部淋巴结清扫的DTC患者，残余甲状腺组织较少，故ps-Tg截断值较低。Prabhu等[9]报道，排除Tg抗体阳性DTC患者后，ps-Tg<1 ng/ml可有效排除DTC转移，而ps-Tg>5 ng/ml者中26%存在颈外转移风险。

1.2 ps-Tg/TSH对DTC转移的预测价值 正常情况下DTC患者术后存在少量甲状腺组织，对TSH有一定影响。刘永等[5]研究表明，0.24 ng/U是ps-Tg/TSH预测DTC转移的截断值，其预测转移的灵敏度为80.85%，高于ps-Tg的灵敏度(70.21%)，提示ps-Tg/TSH有助于降低假阴性率，预测DTC转移的价值更高。Lin等[10]报道，对于接受全甲状腺切除术的DTC患者，ps-Tg及ps-Tg/TSH均可作为术后首次131I治疗前预测转移的重要指标，特别是对于131I治疗前胸部CT和其他影像学方法无法检测到的伴有微小转移灶的患者。

1.3 连续ps-Tg变化值对预测DTC转移的价值 与单一的静态ps-Tg值相比，ps-Tg连续测量值可为识别DTC是否伴有远处转移提供更好的预测参数，具有更高的准确率和特异度。由于DTC患者术后存在不同量的残余甲状腺，在有较多甲状腺组织且无远处转移的患者中ps-Tg值可能高于有较少甲状腺组织且伴远处转移的患者。Zhao等[11]发现连续ps-Tg变化值检测可以减少残余甲状腺组织对ps-Tg值的影响，即使在大量甲状腺组织残余的情况下，与单次ps-Tg测量值相比，较短间隔内ps-Tg值的变化也可为DTC转移提供更好的预测参数，提示在131I治疗前8天内连续测量ps-Tg较单次测量获得的ps-Tg对预测DTC是否伴有远处转移具有更高的特异度及准确率。

2 ps-Tg影响因素

多种因素影响ps-Tg测量值，包括Tg抗体(Tg antibody， TgAb)、甲状腺组织和TSH水平等[12]，而检测ps-Tg的方法及仪器也影响最终值。

2.1 TgAb对ps-Tg的影响 TgAb是针对Tg产生的抑制性自身免疫抗体，TgAb阳性(TgAb>4 IU/ml)常见于甲状腺自身免疫性疾病。约25%～30%的DTC患者TgAb阳性[13]，TgAb干扰Tg测量，降低血清Tg测定值的准确率。TgAb阳性时，DTC患者血清中的Tg以游离Tg和Tg-TgAb两种形式存在，TgAb和Tg的结合位点上存在相关酶的催化位点，TgAb具有酶的活性，可水解一部分Tg，导致血清Tg含量减少。因TgAb对Tg的影响，使血清Tg水平被低估，导致临床医生误判DTC患者的病情。为减少TgAb对Tg的干扰，应在检测Tg的同时检测TgAb是否阳性。近期研究[13]发现，DTC术后TgAb持续阳性者在随访期间具有较高的肿瘤持续存在或复发风险，TgAb值越高，风险越高；但葛华等[14]研究指出，DTC患者术后Tg阴性的情况下，仅以单纯TgAb水平高低来预测肿瘤复发或转移并无显著意义，监测TgAb阳性患者的病情仍有赖于较高质量的影像学检查。多项回顾性研究[15-16]结果显示，经过甲状腺癌全切术+清除残留甲状腺组织治疗后约36个月，DTC患者TgAb可从阳性变为阴性。而一项更早期研究[17]指出，在证实无甲状腺组织残存的DTC患者体内，TgAb转为阴性或消失的中位时间是术后3年，但有些患者体内可检测出TgAb的时间甚至长达20年。关于TgAb阳性对DTC复发和转移影响的机制尚未明确，且单纯以TgAb水平来监测DTC复发和转移尚存争议。研究[18]发现，TgAb水平与DTC复发或转移无明显关系。临床工作中，DTC患者术后经131I治疗后，部分患者TgAb始终不能转为阴性或下降幅度并不显著，其可能原因如下：①随访时间相对短；②患者原本存在甲状腺免疫系统疾病，血清存在能够合成TgAb记忆的淋巴细胞等。

2.2 残余甲状腺组织对ps-Tg的影响 DTC患者的甲状腺组织、甲状腺癌组织及甲状腺癌转移灶均可合成并释放Tg进入血液循环。绝大多数DTC患者术后甲状腺床残留少许甲状腺组织，尤其是接受甲状腺近全切术者。因术后残余甲状腺组织可产生一定量的Tg，造成刺激性Tg值被高估，故一些研究者[19]认为与清除残留甲状腺组织治疗后的刺激性Tg相比，ps-Tg在预测DTC复发与转移方面的特异度及灵敏度均不高。目前尚无明确的区分甲状腺癌组织和甲状腺组织的ps-Tg界值，故临床常结合其他检查结果进行综合分析[20]。

2.3 TSH对ps-Tg的影响 DTC患者术后131I治疗前TSH可对ps-Tg造成一定影响。TSH一方面可刺激甲状腺细胞增生和肿瘤生成，另一方面也可刺激甲状腺细胞或DTC细胞合成和释放Tg。TSH受体同时存在于甲状腺滤泡上皮细胞及DTC细胞膜上，TSH受体与TSH相结合后，能够导致甲状腺滤泡上皮细胞及DTC细胞产生Tg等特异性蛋白[20]，故TSH升高可引起继发性Tg升高[21-22]，临床上常用术后停服甲状腺激素造成TSH升高，至TSH>30 μIU/ml后再行ps-Tg测定[23]。绝大多数DTC患者停服甲状腺激素时间越长，则体内TSH水平越高。然而近期研究[24]表明，TSH>80 μIU/ml或>100 μIU/ml条件下测量ps-Tg更为可靠；连续测量TSH可更好地校正Tg真实水平，从而更加准确地预测DTC是否发生转移[25]。

3 小结

ps-Tg对预测DTC转移具有一定价值，但由于多种因素对ps-Tg水平均有影响，ps-Tg结合Tg/TSH、连续ps-Tg变化值等综合分析预测转移的价值更好。临床诊断DTC是否存在转移时，需将ps-Tg与131I治疗后全身显像及其他影像学结果相结合，并综合分析。