氨基糖苷类等抗菌药物的个体化治疗应用

匡欢 钟册俊 吕晓菊

(四川大学华西医院感染性疾病中心，成都 610041)

据英国政府报道，如果没有新的抗菌药物上市，预计到2050年因耐药菌感染每年将导致全球1000万人死亡。在近45年内没有全新的抗革兰阴性菌药物上市，表明抗菌药物研发创新下降，已进入瓶颈阶段[1]。如何保护现有抗菌药物的生命力，需积极采取措施，针对不同感染人群及个体进行个性化治疗，符合精准医学的要求。所谓精准医学是根据患者的特定疾病易感性不同、所患疾病生物学基础和预后不同，及对某种特定治疗的反应不同，将患者细分为不同的亚群而提供不同的治疗方案[2]。

病原菌感染有别于非感染性疾病，除需要关注患者年龄、系统器官功能、代谢状况等特点、感染病部位与严重程度、药物特性之外，还需要关注引发感染的病原菌的敏感性等特点，提倡抗菌药物个体化治疗。本文重点结合氨基糖苷类等抗菌药物的特点及临床抗感染实践体会，阐述抗菌药物个体化治疗需要特别关注的内容，供临床医生参考。

1 关注患者(Host)特征

1.1 患者依从性

用药前应认真评估患者用药依从性，并予以及时指导。充分强调用药依从的重要性。因为患者对治疗依从性的高低直接影响着治疗效果，依从性差，治疗效果降低，不仅导致病情恶化乃至死亡，且使疗程延长，治疗费用增加。作者曾治疗的一例肾移植术后14年的29岁女性患者，继发侵袭性肺曲霉病，经过前期治疗后，病情稳定，门诊治疗中因药费昂贵，自行将伏立康唑剂量减半，导致肺部病灶再次加重而不得不延长疗程。又如用链霉素肌注联合治疗结核病，很多患者都因每日肌注疼痛及用药不便等而要求停止肌注或擅自停止肌注，影响抗结核疗效。

1.2 患者的病理生理状态

1.2.1 患者年龄

年龄是影响感染病发病及预后的非常重要的独立危险因素。Sartelli等[3]对3137例腹膜炎性脓毒血症患者分析后发现，年龄大于80岁是预后不良的独立危险因素。资源缺乏的非洲对新生儿的研究表明年龄也是影响新生儿病死率的重要因素[4]。氨基糖苷类药物因耳肾毒性，禁用于新生儿与6岁以下的婴幼儿，慎用于老年患者，确有指针需用时，应监测血药浓度。

1.2.2 患者肝肾功能状态

使用抗菌药物前应告知患者需要先抽血查血常规及肝肾功能，了解其基础功能状况，有利初始合理用药。例如对肾功能有损害的患者，应关注拟选择药物有无肾毒性，有无使肾功能进一步恶化的可能性，行透析治疗的患者应考虑透析对药物有效量的影响。慢性肾病可影响亲水性药物的肾脏清除率，所以，应根据患者的肾小球滤过率进行药物选择及剂量的调整，对部分药物应积极开展血药浓度监测(therapeutic drug monitoring,TDM)。例如氨基糖苷类、万古霉素、两性霉素B等有肾损害的潜在风险，使用前应根据肾功能调整剂量，条件可行时应在使用中进行血药浓度监测，以利调整抗菌方案，而多黏菌素B已作为抗多重耐药革兰阴性菌感染的最后一线药物而被重新重用，但该药具有肾损害的风险，使用过程中应密切监测尿常规及肾功能[5]。老年人的胃肠蠕动与肝功能降低，都会影响药物的吸收和代谢，且对肝毒性药物的敏感性增高，故使用前中后都应该对肝功能进行评估，酌情进行抗菌治疗方案的调整。终末期肝病患者及肝移植患者更应重视抗菌药物对肝肾功能的影响，慎用有肝肾损害风险的抗菌药物，例如可能伤肝的利福平，可能损肾的氨基糖苷类抗生素[6-7]。

1.2.3 妊娠或哺乳期妇女

对于患有感染病的妊娠及哺乳期妇女，应关注抗菌药物的安全性分类级别，FDA将抗菌药物按照对孕妇安全性从低风险到高风险分为妊娠期A、B、C、D、X 5大类。A类药物最安全，但全球无药品，B类药物相对安全，是主要备选药物，而C类药物确需使用时，应权衡利弊，并应签署知情同意书后使用，D类药物应避免使用，X类药物则禁用。例如所有氨基糖苷类药物均属D类，故妊娠与哺乳期妇女应尽量避免使用，确有应用指针时，获益应在大于风险时严密观察下使用，用前签署知情同意书，哺乳期妇女使用氨基糖苷类药物时，应暂停哺乳，以免对乳儿造成伤害。

1.2.4 患者的微生态平衡

抗菌药物使用中应认真观察口腔有无真菌白膜、有无腹泻等，并适时取鼻前庭、咽喉部、大便拭子进行细菌真菌涂片或培养，了解有无耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicillin-resistantStaphylococcus aureus,MRSA)、耐碳青霉烯类菌(carbapenem-resistant organisms,CRO)等耐药菌或/及真菌定植，查大便菌群比例，了解有无菌群失调。由于健康的肠道微生物群能抵抗入侵病原体定植，促进营养吸收和免疫系统调节中发挥重要作用，尤其益生菌对人体代谢、抗病原体和免疫系统发育方面具有非常重要的作用，而广谱抗菌药物的过度使用，会干扰人体的微生态平衡，杀灭人体益生菌，使有害微生物过长，损害人体免疫功能，导致菌群失调及细菌真菌的二重感染。例如，给患者长期使用抗菌药物会导致肠道微生物多样性降低，且使肠道艰难梭菌过长成为优势菌群而致艰难梭菌肠炎(Clostridium difficileassociated diarrhea,CDAD)等二重感染病。当用甲硝唑治疗CDAD时，感染复发率可高达65%[8-9]，目前推荐用口服万古霉素、替考拉宁或利福昔明治疗CDAD，特别提醒关注与保护微生态平衡是抗菌药物个体化治疗不容忽视的问题。

1.3 患者的经济状况

对于感染病患者，无论其经济状况如何，都应坚持基于病情程度及耐受性给药，能口服治疗不用打针输液，能短疗程就不用长疗程，根据病情程度，严重感染者即使经济拮据，也应想方设法给予恰当的静脉抗菌药物治疗以挽救生命。当然需要临床医生进行药物经济研究，探讨效高毒低价廉的抗菌治疗方案。邢敏等[10]采用病例对照方法分析患者住院费用，病例组为经确诊的多重耐药菌(multi-drug resistant organism,MDRO)感染患者，以同期因同类疾病入院未发生感染者为对照组，按匹配条件成功配对178对。病例组与对照组总费用差异有统计学意义，病例组总费用远高于对照组，为89822.66元。王丹等[11]对ICU患者的分析表明MDRO感染者较非感染者住院日数延长26d，住院总费用增加116147.0元(均P＜0.001)。耐碳青霉烯类铜绿假单胞菌(carbapenem resistantPseudomonas aeruginosa,CRPA)感染患者的住院日数最长、住院费用最高。所以感染性疾病的治疗需要综合考虑患者的经济情况与感染病特点，也提示预防感染较治疗感染病将大大节约费用。

2 关注病原菌

2.1 重视病原微生物检测

临床医生应尽量在用抗菌药物前，按照病原学检测标准操作规范进行合格的标本采集，及时准确足量采集、尽快正确安全转运，为临床微生物实验室提供高质量的标本，是促进抗菌药物合理使用的必要保证。可以进行病原菌的涂片、培养、抗原抗体监测及核酸检测。例如规范采集血液等无菌体液进行培养与药敏对合理使用抗菌药物非常重要[12]。

2.2 经验性给药

由于病原菌感染病情发展快，而细菌真菌培养速度慢，故临床治疗必然首选给予经验性治疗，以求稳定病情不至于恶化甚或危及生命。经验性抗菌治疗方案应该根据可能的病原菌，结合感染部位、流行病学史、耐药菌监测情况及患者基础情况，包括以前的感染，病原菌的易感性，和最近接触抗菌药物等[13]，选择敏感性高的抗菌药物。之后根据确定的病原菌，结合药敏结果及此前的治疗反应调整用药方案，选择针对性更强、窄谱、安全的药物。而经验性治疗需要熟悉细菌真菌天然耐药属性，并推测可能的病原菌及其耐药可能性加以选药。例如，社区获得急性细菌性上下呼吸道感染，主要病原菌为链球菌，而氨基糖苷类对链球菌的抗菌活性差，故一般不主张经验性选择氨基糖苷类药物治疗。

2.3 目标治疗

一旦获得病原学阳性及药敏结果，应根据前期经验治疗的效果酌情调整抗菌治疗方案。例如，血培养分离出铜绿假单胞菌，原则上应选择具有抗铜绿假单胞菌活性的β-内酰胺类药物联合氨基糖苷类治疗，但需关注细菌耐药性，若细菌对氨基糖苷类耐药，则应联用具抗铜绿假单胞菌活性的氟喹诺酮类(环丙沙星或左氧氟沙星)或多黏菌素。肠球菌感染原则上也应考虑具抗肠球菌活性的β-内酰胺类药物联合氨基糖苷类治疗，但需要参照肠球菌的药敏结果，如果不是氨基糖苷类高度耐药菌株(庆大霉素500μg，链霉素2000μg耐药)，可以联合氨基糖苷类治疗，否则联合治疗无协同抗肠球菌作用[14]。当然也要谨慎评判培养阳性结果的临床意义，例如血培养凝固酶阴性葡萄球菌生长，需要判定是致病菌还是污染菌，如果多次多部位培养阳性、不同部位菌株PFGE药敏谱一致、血培养阳性报警时间＜24h、单次血培养阳性且存在静脉插管、植入物、术后、新生儿或老人、免疫功能低下等高危因素、抗菌药物治疗有效或拔出导管、植入物等后感染得以控制，应该考虑为致病菌，给予抗菌治疗，否则，可能为污染菌不需抗菌治疗。

3 关注抗菌药物

3.1 药物的药理特性

应熟知拟选抗菌药物是广谱或窄谱药、杀菌或抑菌剂、浓度依赖性或时间依赖性或间于两者之间、口服制剂或静脉制剂。所选药物的抗菌谱应覆盖已知或可能的病原菌，并在感染部位能达到有效浓度。例如氨基糖苷类口服不吸收，可口服治疗敏感菌所致感染性腹泻；该类药物难以透过血脑屏障，故静脉给药时可同期进行脑室内给药，以提高疗效，氨基糖苷类药物经腰椎穿刺给药易引起脊髓刺激症状应慎用。由于氨基糖苷类药物难以进入眼球，故不推荐眼球内注射用于治疗细菌性化脓性眼内炎，否则可能致黄斑坏死；由于氨基糖苷类药物属于浓度依赖性药物，将日总剂量每日给药一次(once daily,OD)即可，但化脓性脑膜炎、感染性心内膜炎需每日分次给药(multi-dose daily,MDD)，而异帕米星只推荐每日1次使用[14]。

3.2 药物的不良反应

中国有句古话“是药三分毒”。抗菌药物可引起变态反应、毒性反应及二重感染。而氨基糖苷类药物最常见的不良反应是耳与前庭毒性、肾毒性及神经肌肉阻滞效应，故使用过程中，应密切监测患者听力与前庭功能变化、监测尿常规与肾功能，且静脉滴注配液每剂应该≥250mL，每剂静脉输注速度≥1h。某些抗菌药物可能因导致速发型变态反应(I型过敏反应，表现过敏性休克、喉头水肿等)而致命，所以需要在使用前行皮肤敏感试验，例如链霉素、青霉素使用前需规范作皮试，而头孢菌素类因皮试预测速发型严重过敏反应的价值非常有限而不推荐用药前常规进行皮试。

3.3 药物相互作用(drug-drug interaction,DDI)

3.3.1 DDI致抗菌活性变化联合应用

两种或两种以上抗菌药物可扩大抗菌谱、增加疗效。一般用联合抗菌分数FIC(FIC=MICA药联用/MICA药单用+MICB药联用/MICB药单用)表示两种药物联合应用的结果，FIC指数≤0.5、0.5～1、1～2和≥2时分别提示协同、相加、无关和拮抗效应。例如头孢他啶联合阿米卡星对铜绿假单胞菌具有协同抗菌作用。

3.3.2 DDI对血药浓度的影响

抗菌药物与其他种类的药物间也存在相互作用，例如伏立康唑与伊马替尼在体外和体内对彼此的代谢具有抑制作用[15]。有研究表明，伏立康唑与美沙酮合用，前者会降低后者的代谢率，浓度升高，体内外的药理作用延长[16]。伏立康唑与利福霉素合用，后者诱导肝酶活性增强，使前者的血药浓度大大降低乃至无法测出，故禁止合用。

3.3.3 DDI对不良反应的影响

氨基糖苷类与万古霉素、头孢唑林、多黏菌素、两性霉素B、或放射造影剂合用会增加肾脏毒性。呋塞米、氢氯噻嗪、依他尼酸及甘露醇等能增加氨基苷类的耳毒性。苯海拉明等抗组胺药可掩盖氨基糖苷类的耳毒性。氨基糖苷类能增强骨骼肌松弛药及全身麻醉药引起的肌肉松弛作用，可导致呼吸抑制。

4 关注感染病特点

4.1 感染部位

细菌真菌可引起机体各个部位的感染，甚至全身性血流感染。口鼻咽部、消化道、生殖道的等与外界相通的腔道，在患者因各种原因造成免疫功能下降时，原来的正常菌群或致病力很低的细菌可能侵入而引起机会感染。可通过对感染部位的准确评估进行可能病原菌的推测，如社区获得的化脓性脑膜炎，80%以上由肺炎链球菌或脑膜炎奈瑟菌所致；蜂窝织炎或丹毒的主要致病菌为A组β-溶血性链球菌；牙源性或耳源性感染导致的脑脓肿常常是需氧菌与厌氧菌的混合感染；腹腔感染几乎总是伴随厌氧菌的混合感染等，氨基糖苷类一般不选用治疗此类感染[14]。氨基糖苷类可用于无免疫抑制、无肾功能损害、未妊娠或非哺乳的泌尿道感染者，但因为只能静脉使用或肌注，不适于可口服治疗的轻中度感染者，重症感染者用氨基糖苷类存在肾损害风险，故需要进行TDM。而医院获得感染的病原菌构成复杂，需要结合前期用药、定植菌状况等因素综合考虑，氨基糖苷类药物大多作为联合药物之选。

4.2 感染严重程度

对于感染严重程度评估决定医疗资源的投入，评估感染严重程度是治疗重症感染成功的关键，原则上氨基糖苷类多用于治疗多重耐药细菌严重感染且致病菌对其敏感而其他可选药物种类受限时，常常作为联合用药之选，例如耐碳青霉烯类革兰阴性菌(carbapenem-resistant Gram-negative bacilli,CR-GNB)感染，尤其是耐碳青霉烯类铜绿假单胞菌或肺炎克雷伯菌感染或耐万古霉素肠球菌感染，或者多黏菌素耐药革兰阴性菌(polymycin resistant Gram-negative bacilli,PR-GNB)感染，可明显较低病死率[17-18]。

5 以人为本，重视个体化治疗

5.1 关注药动学/药效学(PK/PD)参数

药动学(pharmacokinetics,PK)是体现药物在人体内浓度变化的过程，体现药物吸收、分布、代谢与排泄规律。药物自不同途径给药后，经吸收(如口服和肌注)或直接(静脉给药)进入血液循环，药物迅速分布至各组织和体液中，并到达感染部位。或以原形经肾或/和肝胆肠排出体外，或经肝脏为主的P450酶系代谢后排除；大部分抗菌药物经肾排泄，部分经肝胆系统排出，并可形成肝肠循环，自粪中排出体外。足够的血液或组织浓度是良好疗效的保证。药效学(pharmacodynamics,PD)是抗菌药物在体外或体内对病原菌的抗菌能力，常以最低抑菌浓度(minimal inhibitory concentration,MIC)表示。PK/PD参数对于合理用药至关重要。例如：氨基糖苷类AUC/MIC若为30～50可有效治疗免疫功能正常者的泌尿系统感染，如AUC/MIC达80～100可治疗重症感染者[19]。替考拉宁是抗MRSA感染的可选药物之一，无论替考拉宁对MRSA分离株的MIC值如何，接受高剂量[6mg/(kg·12h]替考拉宁维持治疗的MRSA血流感染患者在30天时的存活率明显提高[20]。

5.2 治疗药物浓度

监测(TDM)临床上的大多数药物通过肝脏细胞色素P450代谢，药物合并使用时药物肝代谢酶可能会被抑制或诱导，导致药物浓度发生显著变化并且改变药物效果。一项研究表明，在华人当中，伏立康唑浓度、剂量受CYP2C19基因的显著影响，在具有与代谢不良或中间代谢相关的CYP2C19基因型的患者中观察到更多的过度暴露，所以结合血药浓度及基因型用药更能使毒性最小化及治疗效果最大化[21]。作者经治的一例侵袭性肺烟曲霉病青年女性患者，给予伏立康唑200mg bid抗真菌，常规监测伏立康唑血药浓度为16.92mg/L，远高于指南要求的1.5～5.5mg/L，调整剂量为50mg bid，血药浓度达到安全有效的4.83mg/L。 由于氨基糖苷类药物的特殊毒性，推荐积极进行TDM，不仅有利于提高疗效，而且更有利于降低不良反应[22-23]。

5.3 处理感染

病灶或植入物抗菌治疗效果不仅仅取决于抗菌药物，而常常与感染病灶的及时处理有关，痰液排除、脓肿或脓性积液的及时引流、感染坏死病灶的切除、感染相关植入物的替换或去除都有助于感染的控制。导管相关血流感染(catheter related blood stream infections,CRBSIs)是医院感染的主要类型且主要为革兰阳性菌所致，如金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌。长时间留置及使用导管，被认为是导管相关念珠菌血症的高危因素。是否有假体、人工关节、心脏瓣膜、起搏器等植入物相关感染，都应酌情处理[24]。当然还包括积极去除复杂性感染的复杂因素，例如胆道T管、多发肾结石、尿路双J管、V-P引流管等。

5.4 疗程个体化

即使感染病诊断相同，因患者不同，抗菌疗程也存在差异。例如金黄色葡萄球菌败血症，如果是单纯性感染，抗菌疗程一般2～3周，如果存在迁徙病灶或感染性心内膜炎等复杂因素，疗程可能需要4～8周甚或更长。所以，一般推荐的疗程仅仅作为临床参考，而非一成不变。

总体而言，抗菌药物个体化治疗应用是成功治疗感染病的关键，需要临床医生面对每一个感染患者时认真仔细地从上述多方面进行分析思考与决策，力求做到合理使用抗菌药物，谨记合适的抗菌药在合适的时机、通过合适的给药途径、给药剂量、给药疗程治疗合适的感染患者。