基于超声的计算机辅助诊断肝纤维化研究进展

翟岳仙，刘 翔*，宋家琳，赵静文

(1.上海工程技术大学电子电气工程学院，上海 201620；2.中国人民解放军第二军医大学长征医院超声诊疗科，上海 200003)

肝纤维化是各种致病因子致肝内结缔组织异常增生的病理生理过程。任何肝脏损伤在修复愈合过程中均可产生肝纤维化，如长期不能去除损伤因素，纤维化过程加剧，其中25%～40%最终发展为肝硬化[1]，进而导致肝癌等严重并发症。超声成像技术具有无创、实时、便捷、无辐射的优势，适于临床筛查和随访，在肝纤维化的诊断中体现出明显优势。近年来，随着医学图像分析技术的发展，结合统计机器学习、特别是深度学习，基于超声的肝纤维化计算机辅助诊断研究取得了长足进展，本文对此进行综述。

1 二维超声结合计算机辅助诊断肝纤维化

二维超声可对肝脏进行动态扫描，观察肝脏形态和肝实质回声改变。随着肝纤维化程度加重，超声表现为肝实质回声增强、分布不均，肝表面呈结节样，肝包膜边缘变钝、呈阶梯状或波浪状，门静脉形态和走行改变、脾肿大等，这些变化为诊断肝纤维化及肝硬化提供了客观依据。目前基于超声图像提取的纹理特征已用于对肝纤维化分期研究。李宏彬等[2]基于小样本图像，使用CART决策树分类方法比较不同纹理定义方法识别肝纤维化的准确率，发现灰度共生矩阵(gray-level co-occurrence matrix， GLCM)纹理的交叉验证准确率最高，为82.51%。陈明丽等[3]将GLCM参数作为神经网络输入层神经元，病理分期作为输出层神经元，建立纤维化分期的多层NN模型，对S0～S4分期诊断的准确率分别为100%、85.7%、57.1%、66.7%和100%。Lee[4]尝试将M-Band小波变换和Gabor小波变换联合，获取肝实质纹理特征，并运用集成分类器将图像样本分为疾病或正常两类，但无法直接诊断肝实质结节性纤维化。由于传统特征选择算法过于复杂，且有些特征与临床诊断不一致，Meng等[5]提出基于迁移学习的VGGNet网络模型结合深度分类器的计算机辅助诊断肝纤维化的新方法(FCNet)，基于279例患者的数据，采用裁剪ROI图像区域的方法扩充数据集，以迁移学习的方法提取深层次特征输入FCNet用于分类，其对扩充数据集正常肝脏(S0期)、肝纤维化早期(S1～S3期)与肝纤维化晚期(S4期)的分类准确率达93.90%，而对于原始数据集的分类准确率仅为83.03%，提示样本数量直接影响神经网络的性能。

深度学习的加入显著提高了纤维化分期的准确率，主要体现在对肝纤维化的大分类，如区分正常肝脏与纤维化病变肝脏、正常肝脏与早期和晚期肝纤维化，但准确分类各期、尤其是S2与S3期仍较困难。

2 基于高频超声半定量评分系统

高频超声穿透力弱，但对显示浅表部位病变的特征具有优势，且有更高的分辨率。肝纤维化是一种浅表弥漫性病变，高频超声图像能反映肝纤维化各期更加细微的特征变化，结合计算机辅助将有助于提高诊断肝纤维化的正确率[6-7]。

Huet等[8]采用高频超声检测肝表面形态，以计算机辅助分析评分，诊断重度肝纤维化的敏感度为89.0%，特异度为61.0%，优于医师主观分析。孟繁坤等[9-10]指出，高频超声所示肝实质形态与病理分期间存在显著相关性，以肝实质形态改变诊断肝纤维化的敏感度为77.30%，特异度99.10%，诊断正确率81.40%；并对肝包膜走向变化、肝实质纹理粗糙程度和肝静脉壁的形变进行相关分析和评分，采用最优尺度回归法获得权重系数，计算肝纤维化各期积分总和，实现了人工干预下肝纤维化的半定量分析。高频超声探头可灵敏检测肝包膜的病理变化。宋家琳等[11]基于肝纤维化兔的肝包膜二维高频声像图，采用人工监督和梯度优化相结合的方法，获取肝包膜线及其形状控制点，提取形状控制点的夹角均值、夹角方差和包膜线的连续线段数，发现肝包膜轮廓线的平滑性、连续性特征可提示肝纤维化。也有学者[12]在采用低频探头观察肝实质的基础上，联合使用高频探头观察肝包膜改变，诊断肝纤维化的敏感度为90%，准确率87%，提示此法可为早期诊断肝纤维化提供半定量依据。

目前对高频超声图像特征评分尚缺乏统一标准，易受医师主观性的影响。李俏颖等[13]以肝实质、肝脏边缘、脾脏大小及门静脉平均血流速度4项指标作为人工神经网络模型的输入层，以病理诊断分级结果为输出层，建立人工神经网络模型，基于小样本(146例)数据经训练获得结果，其诊断肝纤维化的敏感度95.4%，特异度96.2%，准确率95.8%，但样本量较小，尚需进一步验证。

3 超声弹性成像技术评价肝纤维化

超声弹性成像是一种新型超声技术，临床常用手段包括瞬时弹性成像(transient elastography， TE)、实时组织弹性成像(real-time tissue elastography， RTE)、实时剪切波弹性成像(shear wave elastography， SWE)和声辐射力脉冲弹性成像(acoustic radiation force impulse， ARFI)。

RTE定量参数与肝纤维化分期相关。郭静文等[14]对106例慢性乙型肝炎患者行组织弥散定量分析检查，得出定量参数，采用Spearman秩相关分析筛选应变均值(MEAN)和蓝色领域百分比(AREA)与纤维化程度密切相关，MEAN和AREA的ROC曲线下面积均>0.90，提示其对肝纤维化分期的诊断价值较高。Meng等[15]以RTE评估肝纤维化，并将结果与TE系统相比较，对166例慢性乙型肝炎患者的实时弹性成像获得的参数采用多元线性回归，评估参数与肝纤维化间的关系，并使用回归方程计算肝纤维化指数，区分显著肝纤维化(≥S2期)、晚期肝纤维化(≥S3期)和肝硬化(S4期)，发现肝纤维化指数的ROC曲线下面积分别为0.88、0.87和0.85，诊断效能与TE系统相似。传统弹性成像测量方法多通过比较弹性参数值、硬度值或弹性模量值等进行分析。Wang等[16]基于不同肝纤维化患者2D-SWE图像的差异，结合深度学习方法诊断肝纤维化分期；对398例患者以CNN网络提取2D-SWE图像的深层次特征并进行分类，诊断显著肝纤维化、晚期肝纤维化和肝硬化的敏感度和特异度分别为69.10%和90.90%、90.40%和98.30%、96.90%和88.0%，且对晚期肝纤维化和肝硬化显示出较高的诊断价值，其ROC曲线下面积分别为0.98和0.97；但该研究中肝纤维化各期样本量不均衡，对于早期肝纤维化的分期仍然存在困难。

机器学习、特别是深度学习辅助下的弹性成像技术在诊断肝纤维化中体现出优异的价值，发展前景良好，有望代替肝活检。

4 超声造影技术评价肝纤维化

超声造影可直观反映肝脏血流动力学变化，从而间接反映肝脏病理学改变。随着肝纤维化加重，肝内血流阻力增加，门静脉血流量和肝实质灌注量均减少，而肝动脉血流量代偿性增加，导致超声造影参数发生变化，且此变化与肝纤维化程度相关。常用超声造影参数包括肝动静脉渡越时间(hepatic artery-vein transit time， HAVTT)、峰值强度(peak intensity， PI)、达峰时间(time to peak， TP)、肝静脉到达时间(hepatic vein arrival time， HVAT)及肝静脉渡越时间(hepatic vein transit time， HVTT)等。

贾春梅等[17]采用超声造影分析大鼠肝纤维化分期与肾血流灌注的关系，结果发现，与其他各期和对照组比较，肝纤维化S4期大鼠肾皮质血流时间—强度曲线PI减低、TP延长、曲线下面积减小，TP与肝纤维化程度呈正相关，PI、曲线下面积与肝纤维化程度呈负相关。包中涛等[18]测量肝纤维化患者的HAVTT，发现在无纤维化组(S0期)、肝纤维化组(S1～S3期)和肝硬化组(S4期)间差异有统计学意义(P<0.05)。Sugimoto等[19]基于超声造影微血管成像评价肝内血管分支形态变化用于肝纤维化分期诊断的价值，并提出了3个与门静脉形态改变有关的特征，即分支角度、分支数目和分支的弯曲度，认为其对区分肝纤维化具有较高价值，其中对S1与S2～S4期的分期特异度为92.3%，敏感度为87.7%；对晚期纤维化(S1～S2期)与肝硬化(S3～S4期)分期的敏感度为91.4%，特异度为91.4%。虽然该研究结果达到了较高敏感度和特异度，但其样本量较少，且有7名临床医师参与，可能受主观性因素影响。

超声造影为研究肝纤维化提供了新的思路，加入血管特征提高了分期准确率，但受造影剂的干扰，原本充满斑点噪声的图像分辨率进一步降低，且目前缺少有效的血管自动分割方法[20]，对血管形态的变化限于定性描述，或由人工测量完成。超声造影参数在正常肝脏、显著肝纤维化和肝硬化之间变化显著，可用于鉴别诊断，但鉴别不同时期仍有一定困难。另外，超声造影技术还受造影剂种类、推注方式及剂量、不同采样部位的影响，尚需进一步完善。

5 不足与展望

目前基于超声的计算机辅助技术诊断肝纤维化取得了一定进展，但仍然存在不足。

(1)多数研究聚焦于提取肝实质纹理特征，但部分特征并不适用于临床，且分类效果有待提高。根据超声图像特点，结合深度学习网络，学习并抽取肝实质更深层次的特征，用于表征肝纤维化程度，将有助于提高肝纤维化的量化分期效果。针对医学图像数据集较小、易引起过拟合的问题，应在不产生新干扰源的前提下进行数据增强，以保障学习结果的可靠性和适应性。

(2)肝纤维化病程中，肝静脉呈弯曲状，管腔变窄，门静脉主干和左右支可扩张。临床往往依据上述形态改变作定性评估，或通过人工测量获取血管宽度、分支角度等量化指标评估肝纤维化分期，均缺乏效率和客观性。对于肝血管的研究应特别关注图像中血管管腔的识别和分割方法，研究建立血管拓扑结构与形态的数学模型，以实现对其定量描述。

(3)肝纤维化病程中，肝包膜呈不同程度增厚，并呈波纹状、锯齿状或阶梯状改变，肝边缘角变钝。未来对包膜形态的研究可以基于组织分布和纹理特征实现自动精确分割，通过定义肝包膜光滑程度、厚度分布定量评价包膜形态变化，并量化上述特征与肝纤维化的相关性，筛选出显著相关的特征，用以表征肝纤维化程度和纤维化分期。

总之，探索多源特征融合设计多分类学习框架，联合多种超声技术，建立高精度的定量评价模型，可为肝纤维化超声定量诊断提供技术手段。