氨甲环酸在体外循环心脏手术中的应用

熊达 任文俊 韩斌

1 体外循环与凝血功能紊乱

体外循环心脏手术后二次开胸止血率达5%以上。体外循环术后出血50%以上并非外科原因所致, 而是术后凝血功能紊乱所致。心脏手术后或术中大量出血预示着致残率和致死率增加。体外循环围术期患者凝血功能紊乱的机制主要有3 个方面［1］：①体外循环中由于血液与体外循环管道表面的接触、体外循环的非生理性的平流灌注、血液稀释、体温波动、大剂量的肝素、手术创伤打击等原因都必然导致患者术后血小板数量及质量严重下降；②凝血因子的大量消耗及异常激活导致正常的凝血途径受阻；③随着凝血因子和血小板的大量消耗, 继发性纤溶亢进可导致纤维蛋白降解产物增加,抑制纤维蛋白原聚合, 进一步加剧出血。

为了减轻体外循环对凝血功能的损害, 减少体外循环心脏手术术中、术后出血, 减少用血量和减少出血及输血相关并发症的发生、改善预后, 血液保护和血液麻醉是体外循环研究的重点。

所谓血液麻醉是在体外循环中选择性的抑制血液成分,使之处于冬眠状态, 不被激活, 待手术结束后再使之苏醒或恢复, 因类似全身麻醉过程而得名。为改善体外循环后的预后, 越来越多的研究者将目光集中在纤溶亢进上。纤溶酶抑制剂如抑肽酶、氨甲环酸等是重要的血液麻醉用药。

2 体外循环与全身炎症反应

体外循环导致的全身炎症反应是患者预后不良的又一重要因素。体外循环心脏手术中, 血液与体外循环管路的接触和直接暴露使炎性因子及炎症反应过程中的信号转导出现异常复杂的情况。体外循环心脏手术中的非生理性平流灌注必然导致各重要脏器发生缺血——再灌注损伤。在手术中, 腹腔空腔脏器的缺血、缺氧容易导致肠道细菌的移行, 一旦细菌入血将演变为内毒素血症。手术创伤以及血液与体外循环管路、膜肺等接触将激活体内内皮细胞、中性粒细胞、血小板,引起各种促炎介质和炎症因子的大量释放, 继而形成逐级放大的失控的瀑布样效应, 一旦机体炎性反应失控发展为全身炎症反应综合征(SIRS), 显著增加致死率和致残率。

全身炎症反应综合征可导致全身多器官功能不全, 包括心力衰竭、中枢神经功能障碍、呼吸衰竭、急性肾功能不全及肾衰竭、肝损伤及肝衰竭以及免疫系统和造血系统的功能不全。肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)等炎症因子的持续表达可显著降低心脏功能。目前抑制炎症反应的药物包括抗氧化剂、自由基清除剂和丝氨酸蛋白酶抑制剂等。其中, 丝氨酸蛋白酶抑制剂能有效减少IL-6、白细胞介素-8(IL-8)的产生, 同时增加白细胞介素-10(IL-10)的生成, 从而打破瀑布样级联反应, 减轻全身炎症反应并改善重要器官的缺血再灌注损伤, 对心脏及其他重要脏器起到保护作用。多项研究结果证实, 在体外循环心脏手术中氨甲环酸同时具有抑制炎症反应的作用。

3 氨甲环酸替代抑肽酶成为重要的体外循环血液保护药物

抑肽酶具有确切的血液保护作用, 曾广泛应用于体外循环心脏外科手术中。2006 年, 多项报道提示使用抑肽酶可增加肾功能衰竭、心肌梗死或心力衰竭以及脑血管事件的风险,增加绝对死亡率2%［2］。由此, 抑肽酶在全球范围内被停用。随之, 体外循环心脏手术术后出血量一度明显增加, 过多的术后引流量和过高的二次开胸止血率甚至造成了一定的恐慌, 大家积极寻找更理想的血液保护药物。

1994 年, Blauhut 等［3］首次报道了氨甲环酸在体外循环中血液保护作用, 证实氨甲环酸能有效减少术后出血量和输血。由于其抗纤溶作用及保护血小板、抗炎作用较抑肽酶弱,长期以来应用较少。但随着抑肽酶因用药安全性问题被停用,从2007 年开始, 因氨甲环酸的止血效果确切、不良反应较抑肽酶少, 且价格低廉, 氨甲环酸取代抑肽酶成为目前最主要的体外循环中抗纤溶药物。近年多项研究结果都发现, 氨甲环酸具有明确的减少心脏外科术后出血的效果, 虽然其效果稍弱于抑肽酶, 但目前并未发现与其相关的并发症或死亡率的增加。

4 氨甲环酸的适应证及不良反应

氨甲环酸又称传明酸, 化学名为对氨甲基环己烷甲酸、反式-4-氨甲基-环己烷甲酸。氨甲环酸是一种氨基酸类化合物, 其可竞争性占据纤溶酶原和纤溶酶的赖氨酸结合位点,减少纤溶酶原激活物纤维蛋白三元复合体的产生, 抑制纤溶酶, 降解纤维蛋白原和纤维蛋白单体, 起到抗纤溶的作用。氨甲环酸还可通过减少纤溶酶对血小板膜糖蛋白受体的降解作用而保护血小板功能。抗纤溶药物能减轻心脏外科手术出血及凝血功能障碍, 氨甲环酸被优先推荐作为体外循环心脏手术中的抗纤溶药物。

氨甲环酸广泛适用于前列腺、尿道、肺、脑、子宫、肾上腺、甲状腺、肝等富有纤溶酶原激活物脏器的外伤或手术出血；氨甲环酸可拮抗溶栓药, 如组织型纤溶酶原激活物(t-PA)、链激酶及尿激酶等；可治疗人工流产、胎盘早期剥落、死胎和羊水栓塞引起的纤溶性出血；可用于局部纤溶性增高的月经过多、眼前房出血及严重鼻出血；氨甲环酸对于血友病患者的活动性出血, 如因子Ⅷ或因子Ⅸ缺乏的血友病患者拔牙或口腔手术后的出血也有预防和治疗作用。氨甲环酸也可用于中枢动脉瘤破裂所致的轻度出血, 减少遗传性血管性水肿的发作次数和严重程度, 并且, 氨甲环酸对黄褐斑有确切疗效。

氨甲环酸的不良反应包括腹泻、恶心及呕吐、经期不适(经期血液凝固所致), 并偶有药物过量所致颅内血栓形成和出血。氨甲环酸能够透过血脑屏障, 氨甲环酸剂量＞80 mg/kg甚至＞100 mg/kg 时可增加术后惊厥、癫痫以及肾功能不全的发生［4］。

5 氨甲环酸的药代动力学

氨甲环酸的半衰期约为80 min, 在给药后1、3、24 h 时分别有约30%、55%及90%从尿液中排出, 单次剂量后血清抗纤溶活力可维持7～8 h, 组织内可维持17 h。氨甲环酸血浆药物浓度10 μg/ml 时就开始发挥纤溶抑制作用, 当血浆药物浓度达到16 μg/ml 左右则可以有效的抑制纤溶酶诱导的血小板激活。

国内外均有报道氨甲环酸可减少围术期失血量25%～30%［5］。但氨甲环酸在国内外的文献报道中的给药方案与使用剂量差别巨大, 使用剂量从5.5～285 mg/kg不等且相差较大,而给药方式包括单次给药、分次给药和持续泵入、负荷量+维持量给药、心包腔内局部用药等。到目前为止, 氨甲环酸尚无统一的给药方式。

氨甲环酸的药代动力学受到体外循环的影响, 文仁国等［6］研究提示, 氨甲环酸在体外循环开始前、体外循环期间、关胸期间排泄率无显著性差异。Horrow 等［7］学者比较了5 组不同氨甲环酸给药剂量在体外循环心脏手术中的止血效果, 结果表明负荷剂量1 mg/kg 加维持剂量10 mg/kg 可以使氨甲环酸的血药浓度在围手术期维持在有效治疗浓度之上, 可以有效减少体外循环后出血, 进一步增加氨甲环酸剂量并不能获得更佳的止血效果。Sigaut 等［8］学者研究提示,高剂量氨甲环酸不会降低输血率, 但可以明显降低平均输血量、患者出血量、降低再手术率。更多的研究表明小剂量与大剂量氨甲环酸对于患者血液保护及抑制炎症反应反面无显著性差异。单次剂量后持续输注的方案不具有进一步改善凝血功能、减少术后出血量以及减少术后异体血输血量的作用。

氨甲环酸与其他止血药, 如乌司他丁、氨基乙酸、止血颗粒、去氨加压素、注射用血凝酶及冷沉淀等, 联合运用的研究, 均提示氨甲环酸具有明确的血液保护、减少出血量、抑制炎症反应的作用, 联合用药优于单独应用氨甲环酸的效果, 但对于联合用药后安全性的问题缺乏研究［9］。

6 氨甲环酸应用于体外循环心脏手术中存在的问题

目前, 国内外对体外循环心脏手术中应用氨甲环酸的研究还不完善, 特别是在以下方面还需要进一步研究［10-13］：①应用剂量及给药方法。由于各文献对氨甲环酸的使用剂量与给药方法等报道差异较大, 所以临床应对氨甲环酸的剂量进行统一。目前, 很多文献比较了大剂量氨甲环酸与小剂量氨甲环酸对患者的治疗效果的差异, 提示止血效果一致。但是, 大剂量的氨甲环酸是否可以减少输血量, 在临床中尚未明确, 需要进一步研究。对于体外循环术中应用氨甲环酸的剂量给药、时机、选择体外循环预充还是静脉输注、间断还是持续用药等这些问题均需要进一步研究并规范。②以往研究观察的重点集中在出血量和输血量两个方面, 缺乏相关的临床结局, 如住院时间和死亡率、重症监护病房(ICU)时间等有效性、安全性评价的重要指标。在未来的临床试验中,这些指标应重点观察。③需要进一步研究氨甲环酸的不良反应, 特别是应用于体外循环后的不良反应和并发症。现阶段,对氨甲环酸的不良反应主要集中在血栓栓塞事件和神经系统并发症等, 其对术后心功能恢复的影响、是否增加心律失常的发生率、增加术后肾功能损害等安全性问题, 尤其是大剂量的安全性还需进一步研究。④近年来, 关于氨甲环酸对于体外循环手术中的炎症反应方面的研究逐步增多, 但研究尚不深入, 仅限于TNF-α、IL-6等较少的几个炎症因子的观察。尚需更多的客观指标及更大样本多中心的随机对照研究。

7 小结

体外循环心脏术后凝血功能异常及术后出血等并发症增加手术的病死率和致残率。氨甲环酸主要通过对纤溶酶产生竞争性抑制作用起到抗纤溶的作用, 能显著改善术中、术后凝血功能, 减少出血量［14］。同时, 氨甲环酸能通过减少纤溶酶对血小板膜糖蛋白受体的降解作用起到保护血小板功能的作用。氨甲环酸还具备减轻体外循环后炎症反应的作用［15］。但是, 氨甲环酸不能对病理性纤溶及生理性纤溶进行区分［16］。理论上, 抑制所有纤溶特别是生理性纤溶可能会导致血栓栓塞等不良反应发生。目前有报道氨甲环酸增加癫痫等不良反应发生, 其用药安全性尚需进一步深入研究。氨甲环酸在体外循环中的用药剂量、给药时机、给药方式需要进一步研究和规范。