三阴性乳腺癌靶向治疗进展

2019-01-06董国雷赵伟鹏综述佟仲生审校

中国肿瘤临床 2019年12期

董国雷赵伟鹏综述佟仲生审校

三阴性乳腺癌（triple-negative breast cancer，TNBC）约占所有乳腺癌的15%～20%［1］，免疫组织化学法检测或荧光原位杂交技术（fluorescence in situhybridization，FISH）显示雌激素受体（estrogen receptor，ER）、孕激素受体（progesterone receptor，PR）和人表皮生长因子受体-2（human epidermal growth factor receptor-2，HER-2）表达均为阴性，因此内分泌治疗和抗HER-2靶向治疗等不适用于TNBC。化疗是TNBC主要的内科治疗方法，尽管有多种化疗方案，但仍有30%～40%TNBC 发展为转移性乳腺癌，其生存率较低（中位时间为10～13 个月），需有新的治疗方案来改善生存［2］。

TNBC 仍有一些基因靶点表达阳性，针对TNBC的靶向治疗已开始在临床应用，主要包括聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（poly ADP-ribose polymerase，PARP）抑制剂、抗Trop-2 抗体-药物偶联物（antibody-drug conjugates，ADC）、免疫检查点抑制剂、雄激素受体（androgen receptor，AR）拮抗剂、抗血管生成药物等。本文将针对TNBC的靶向治疗应用进展进行综述。

1 PARP抑制剂

BRCA1 和BRCA2 基因编码对维持DNA 完整性和基因组稳定性至关重要［3］，是细胞分裂、DNA 复制错误控制、DNA 修复和细胞凋亡所必需的肿瘤抑制蛋白。BRCA1/2 突变使乳腺癌的发生风险增加到60%～70%，在TNBC 患者中发生率为10%［4］。PARP是促进DNA 修复、细胞生长和信号转导关键的细胞周期蛋白和癌基因［5］。BRCA 发生突变，导致细胞只能依赖PARP 修复损伤的DNA，当PARP 受到抑制时，癌细胞就无法修复DNA，从而导致癌细胞死亡。PARP 抑制剂尤其是对BRCA1/2 突变的TNBC 患者，已成为较有前途的抗癌治疗方法。最主要的药物有奥拉帕尼（olaparib）、talazoparib和veliparib等。

1.1 olaparib

olaparib 单药在BRCA 突变的转移性乳腺癌患者中有显著活性。研究［6-7］显示，olaparib 对于BRCA1/2突变的转移性乳腺癌患者的无进展生存期（progress free survival，PFS）是有改善的，但对总生存期（overall survival，OS）无明显改善，随机将Ⅲ期临床试验中的BRCA1/2突变的转移性乳腺癌患者分为olaparib组和标准单药治疗组（卡培他滨、长春瑞滨或艾日布林）。olaparib 组和标准单药治疗组的中位PFS 分别为7.0 个月和4.2 个月（P＜0.001）；客观缓解率（objective response rate，ORR）为完全缓解（complete response，CR）+部分缓解（partial response，PR），分别为59.9%和28.8%；OS 分别为19.3 个月和17.1 个月，两组间OS无显著性差异（P=0.513）。olaparib组中的3/4级不良事件发生率为36.6%，低于标准单药治疗组的50.5%。最常见的血液学3/4 级不良反应为贫血（16.1%）、中性粒细胞减少（9.3%）和白细胞减少（3.4%），胃肠道不良反应包括恶心（58.0%）、呕吐（29.8%）和1/2级、3/4级腹泻（20.0%、0.5%）。olaparib被美国食品和药物管理局（FDA）批准用于治疗转移性胚系BRCA突变、HER-2阴性乳腺癌。

1.2 talazoparib

talazoparib在BRCA突变的晚期乳腺癌中有明确的疗效。一项随机开放的Ⅲ期临床试验［8-9］显示，将晚期乳腺癌BRCA1/2 突变患者随机入组，分为talazoparib 组和标准单药治疗组（卡培他滨、艾日布林、吉西他滨或长春瑞滨）。talazoparib 组和标准单药治疗组的中位PFS 分别为8.6 个月和5.6 个月（P＜0.001），ORR 分别为62.6%和27.2%（P＜0.001）；血液学3/4级不良事件（主要是贫血）发生率分别为55%和38%，非血液学3 级不良事件发生率为32%和38%。尽管talazoparib 组的血液学3/4级不良事件高于标准单药治疗组，但患者的胃肠道3/4 级不良反应较少（5.6%vs. 11.9%）。使用talazoparib 患者的PFS 较标准单药化疗有显著提高，生存质量有显著改善。talazoparib 被FDA 批准用于胚系BRCA 突变、HER-2 阴性的局部晚期或转移性乳腺癌。

针对TNBC的临床试验，其他PARP抑制剂如veliparib、尼拉帕尼（niraparib）、rucaparib 等也在进行中，但目前为止，还无数据显示PARP 抑制剂对乳腺癌患者的OS有益。

2 抗Trop-2 ADC

Trop-2 是最初在人滋养层细胞中发现的一种跨膜糖蛋白，参与许多细胞内的信号通路。在各种上皮性癌组织中Trop-2 高表达，但在正常组织中低表达［10-11］，是TNBC 等上皮细胞癌的潜在靶点。此外，Trop-2表达与乳腺癌和其他恶性肿瘤的肿瘤进展和较差的生存率有关［12］。

sacituzumab govitecan（IMMU-132）是一种抗Trop-2 的ADC，将Trop-2 的人源化单克隆抗体RS7和拓扑异构酶抑制剂SN-38 通过共价键连接而成。通过靶向Trop-2，sacituzumab govitecan可更有效地将细胞毒剂SN-38导入肿瘤细胞，SN-38是伊立替康的活性代谢产物，与拓扑异构酶1-DNA复合物结合，防止DNA 单链断裂修复，引起DNA 双链断裂，从而导致S 期细胞死亡。除了SN-38 的直接细胞毒性外，sacituzumab govitecan 还引起抗体依赖的细胞毒性作用［13］，从而产生更大的抗肿瘤作用。另外，sacituzumab govitecan 治疗的腹泻发生率低于伊立替康，其可更有选择性地输送到癌细胞，缓慢释放出SN-38，到达肠道的浓度较低，因此严重腹泻的发生率也明显降低。

一项单臂、多中心Ⅱ期临床试验［14］显示，sacituzumab govitecan在二线以上转移性TNBC患者中具有较好的有效性和安全性，临床获益率（clinical benefit rate，CBR）为PR+CR+疾病稳定（stable disease，SD），时间＞6 个月时CBR 为46%，中位PFS 为6.0 个月，中位OS 为16.6 个月。41%患者出现3 级或更高的不良反应，主要为中性粒细胞减少（39%），仅7%患者出现粒细胞缺乏伴发热。因中性粒细胞减少，约三分之一患者用药减量，有3例患者由于不良事件（皮疹/黏膜炎、输液反应和疲劳）而停止治疗。其他常见的不良事件包括恶心、腹泻、贫血、呕吐、疲劳、脱发、便秘、皮疹、腹痛和白细胞减少。sacituzumab govitecan对转移性TNBC有较好疗效和耐受性，目前Ⅲ期临床试验正在进行。

3 免疫检查点抑制剂

在肿瘤发生发展的早期，免疫系统可识别并消除肿瘤细胞。T 细胞对肿瘤抗原的识别和激活是免疫原性癌细胞死亡的关键。癌细胞有多种机制来逃避免疫性细胞死亡，如程序性死亡蛋白配体1（programmed cell death 1 ligand 1，PD-L1）表达，其与程序性细胞死亡蛋白-1（programmed cell death protein-1，PD-1）结合时，可导致T细胞抑制［15］。

在TNBC 患者中，约20%TNBC 表达PD-L1，PDL1 主要在肿瘤浸润免疫细胞中表达，而不是癌细胞［16］，能抑制免疫抗癌作用［17］。免疫检查点抑制剂可阻断参与细胞毒性T 效应细胞反应的抑制因子PD-1/PD-L1 轴，从而增强免疫系统的抗癌活性［18］。针对TNBC 的多种免疫检查点抑制剂的试验均在进行中，发现疗效明确的目前只有atezolizumab。atezolizumab 选择性靶向作用于PD-L1，阻止PD-1和B7-1相互作用，逆转T细胞的抑制。

一项多中心、随机双盲Ⅲ期临床试验［19］评估atezolizumab 联合白蛋白紫杉醇，一线治疗局部晚期或转移性TNBC 的疗效和安全性，902 例患者随机平均分至atezolizumab+白蛋白紫杉醇试验组和安慰剂+白蛋白紫杉醇对照组，两组的中位PFS 分别为7.2 个月和5.5 个月（P=0.002）；而在PD-L1 阳性的患者中两组的中位PFS 分别为7.5 个月和5.0 个月（P＜0.001）。在意向治疗人群（intent to treat，ITT）分析中，两组的中位OS 分别为21.3 个月和17.6 个月（P=0.08），差异无统计学意义；Kaplan-Meier 分析显示，在PD-L1 阳性的患者中，两组的中位OS 分别为25.0个月和15.5 个月，增加了9.5 个月，差异具有统计学意义。在ITT 分析中，两组的ORR 分别为56%和46%，CR分别为7%和2%；在PD-L1阳性的患者中两组的ORR 分别为59%和43%，CR 分别为10%和1%。无论是ORR还是CR，试验组均明显高于对照组。两组的不良反应均以脱发最为常见，两组的3/4级不良反应发生率分别为48.7%和42.2%，其他常见的不良反应是中性粒细胞减少、周围神经性病变、疲劳和贫血。试验组中的3/4 级周围神经性病变发生率为5.5%，高于对照组的2.7%。试验组的严重不良事件（serious adverse event，SAE）发生率为22.8%，对照组为18.3%。atezolizumab联合白蛋白紫杉醇，一线治疗转移性TNBC 患者显著提高了PFS 以及PD-L1 阳性患者的OS，同时也提高了ORR，仅不良反应程度略有增加。atezolizumab 作为PD-L1 阳性转移性TNBC 的治疗获得了FDA加速批准。

4 AR拮抗剂

在TNBC患者中AR表达率为10%～50%［20］。AR表达的TNBC 细胞系和体内模型［21］已证明，激活AR可促进癌细胞生长，而拮抗AR 可抑制癌细胞生长。常见的AR 拮抗剂有比卡鲁胺（bicalutamide）和恩杂鲁胺（enzalutamide）等。

一项Ⅱ期临床试验中［22］显示，bicalutamide 用于治疗晚期AR 阳性、ER/PR 阴性乳腺癌患者。在424例ER/PR 阴性晚期乳腺癌患者中，采用免疫组织化学法检测出12%患者的AR 表达阳性（核染色比例＞10%），使用bicalutamide 时间＞6 个月的CBR 为19%，中位PFS 为12 周。bicalutamide 治疗耐受性良好，未发现治疗相关的4/5 级不良反应。另一项Ⅱ期临床试验［23］显示，使用enzalutamide治疗AR阳性晚期TNBC 患者，对于ITT 人群，16 周时CBR 为25%，中位PFS 为2.9 个月，中位OS 为12.7 个月。对于AR 表达（核染色比例≥10%）患者，16 周时CBR 为33%，中位PFS为3.3个月，中位OS为17.6个月。疲劳是唯一与治疗相关的3 级或更高的不良反应，发生率为2%。以上可以看出，AR阳性的TNBC从AR受体拮抗剂中获益。

5 抗血管生成药物

TNBC 可表达血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）和血管内皮生长因子受体（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）。VEGF 和VEGFR 是细胞侵袭、迁移、血管通透性和血管形成的强有力的诱导因素。在肿瘤细胞中的表达明显高于非肿瘤细胞［24］，抗VEGF 或抗VEGFR 可抑制肿瘤新生血管生长和转移。

抗VEGF 的靶向药物主要代表是贝伐单抗。贝伐单抗是一种抗VEGF 的单克隆抗体，于2007年首次在转移性乳腺癌患者中进行研究，既往的临床试验［25-27］显示PFS 有所改善，但OS 无改善。一项Meta分析［28］发现，对于转移性TNBC 患者，使用化疗联合贝伐单抗与单纯化疗比较，中位PFS 分别为8.1 个月和5.4 个月，中位OS 分别为18.9 个月和17.5 个月，1年OS 率为71%和65%。说明贝伐单抗对于转移性TNBC 患者的PFS 有改善，但对OS 无改善。对于早期TNBC 行术后辅助治疗发现，贝伐单抗并无明显效果［29］。

另外其他的抗血管生成药物在临床上亦有使用，如抗VEGFR 的口服靶向药物阿帕替尼用于多线治疗后的转移性TNBC，虽有回顾性研究数据［30］，但还缺乏相关的临床试验。