动脉自旋标记在儿童先天性心脏病中枢神经系统的应用价值

孙 燕 钟玉敏

先天性心脏病（简称先心病）是常见的先天性畸形，占活产新生儿6‰-8‰，其中青紫型约占30-40%。随着心脏外科早期手术及体外循环等技术的成熟和进步，先心病患儿生存率明显提高，但先心病伴随的和手术所致的中枢神经系统问题日益突出并引起关注[1]。近年来，随着磁共振硬件和软件的发展、新技术的不断出现，动脉自旋标记（arterial spin label，ASL）作为一种非对比剂增强的磁共振灌注成像技术，已被越来越多地应用于科研和临床[2]。本文就动脉自旋标记在儿童先天性心脏病中枢神经系统的应用价值做一综述。

先天性心脏病患儿中枢神经系统异常

先心病患儿有较高的风险发生脑发育异常、脑损伤及远期神经发育问题。部分脑发育异常和损伤早期临床症状不明显，长期随访发现，近半数存活患儿存在脑发育缺陷，如学龄期低智商，精细运动机能、视觉空间机能、认知功能（记忆力、注意力等）、高级语言机能等发育迟滞和降低[1]，这给个人、家庭、社会带来巨大损失。因此，认识先心病儿童脑发育的风险、改善其神经功能缺损成为目前先天性心脏病治疗面临的最重要的挑战之一。

1.脑发育异常

据报道，患有左心发育不良综合征或大动脉转位的新生儿其头围及脑容量比正常足月儿小[3]。Ortinau等[4］发现术前先心患儿脑体积改变有区域性差别，额叶和脑干体积小最明显。Licht等[5]发现左心发育不全及大动脉转位的足月儿术前脑体积较小、成熟度降低，推测这种脑发育延迟可能促成术前、术中、术后脑损伤的易感性。

2.脑损伤

先心病患儿脑损伤的表现多样，不同文献提及的名称有差异，目前没有统一意见，常见的描述有：白质损伤( white matter injury，WMI) 、脑室旁白质软化（periventricular leukomalacia，PVL）和脑卒中。WMI是先心病患儿最常见的脑损伤形式，起因尚不明确，很可能是多因素共同作用的结果，可能与不成熟的少突胶质细胞等与髓鞘形成有关的细胞对损伤的易感性有关。研究显示先心足月儿脑成熟度的异常与早产儿相似，这可能造成其对白质损伤的易感性。PVL是由于缺血缺氧造成的脑室旁白质局灶或广泛的T2高信号，广义讲也是一种白质损伤形式，其程度较重，常进展为囊样改变，与远期预后不良有关。先心病患儿的PVL的形式类似早产儿PVL，程度较轻，而早产儿PVL与脑低灌注有关，由此对引发先心病患儿脑灌注的思考。脑卒中包括急性缺血性、出血性卒中，还包括分水岭样损伤。

影 像 检 查

传统的解剖成像可以反映先心病患儿中枢神经系统结构异常，但无法满足对其远期神经发育问题的研究需求，此时功能磁共振显示出不能比拟的优越性。磁共振新技术，如MRS（magnetic resonance spectrum， MRS）、DTI (diffusion tensor imaging，DTI)，为在活体状态下研究中枢神经系统异常提供了新的途径。

N-乙酰天冬氨酸（N-Acetyl-L-aspartic acid，NAA）在神经元中浓度较高，会随着脑成熟进程而增加，乳酸(Lac)是无氧酵解产物，通过MRS检测NAA和乳酸的改变可评价与脑发育及损伤有关的代谢异常。俞宏真等[6]发现严重紫绀组NAA/Cr低于紫绀组，且明显低于正常对照组，而Lac/Cr高于紫绀组及对照组。Mahle等[7]也发现术前53%（10/19）先心患者MRS显示白质乳酸水平增高，提示组织缺氧的存在。

DTI反映MR扫描范围内每个像素水分子的弥散情况，为检测脑微结构的发育和成熟度、白质纤维束和脑内连接提供了一种精细敏感的方法。有研究显示，紫绀型先心新生儿大脑平均扩散系数的平均值较正常对照组明显增高，脑白质部分各项异性分数(fractional anisotropy， FA)降低，表明紫绀型先心新生儿脑成熟度降低、风险较高[8]。

最初对危险因素的研究主要集中在术中因素，如低体温停循环，体外循环。越来越多的证据表明术前因素也会影响短期和长期神经发育结果。术前头围小、PVL、白质乳酸增高等，引起人们对脑低灌注的关注，脑灌注对先心病患儿中枢神经系统的影响亟待研究。

动脉自旋标记

脑灌注是指单位体积内脑组织的血流灌注，可反映脑代谢需求和神经元功能，是脑损伤及恢复的重要指标。早先常用于脑灌注成像的技术主要有静脉团注造影剂、超声或核医学手段，然而这些用于儿童群体有技术难度或有伦理方面的问题。动脉自旋标记作为一种新兴的非对比剂增强的磁共振灌注技术，自问世以来，其序列研究得到不断深入和完善，目前主要应用于中枢神经系统疾病的诊断和研究。

1.ASL基本原理

ASL的原理是利用射频脉冲对感兴趣组织近端的动脉血中的水分子进行标记，经过一定延迟时间，标记的动脉血流入成像层面时，进行图像采集，通过与无标记的图像进行成对比较来确定组织灌注[9]。由于灌注像信号强度较小，信噪比低，常需多次采集才能获得较理想图像。

标记后延迟（post-labeling delay， PLD）时间是指从动脉内分子被标记到被标记的水分子到达目标成像层面的时间，不同PLD可能会对血流灌注的评估存在差异，理论上PLD应该大于动脉通过时间（arterial transit time，ATT），当PLD小于或大于ATT时，可能低估或高估CBF值，无法真实评价脑血流灌注状态。儿童不同时期最佳PLD不同，新生儿适合2000ms，儿童适合1500ms[9]。

2.ASL可靠性及优势

自ASL应用以来，大量理论和实验研究致力于改善其测定CBF的准确性。研究显示，利用ASL获得的脑灌注结果，与PET和MR动态磁敏感对比增强技术获得的结果一致；利用ASL测得静息态和任务激发时的脑灌注在不同的时间间隔下具有高度重复性[10]。

ASL应用之前，主要有动态磁敏感对比增强(dynamic susceptibility contrast，DSC)、超声、核医学等灌注成像方法。前者需要建立静脉内导管，高压注射器或手动注射顺磁性对比剂，引起弛豫率的变化，根据对比剂通过组织的时间-浓度曲线，得出脑灌注多种参数，包括脑血流量（CBF）、脑血容量（CBV）、平均通过时间（MTT）、达峰时间（TTP）。然而对于婴儿和小儿童来说在技术上相对有一定的难度：其一，儿童血管细小，注射困难，难以承受快速大量团注造影剂；其二，由于累积效应，该方法不能在一个阶段重复进行，且在纵向研究中多次扫描之间的比较在没有绝对定量的情况下是困难的。超声无创、便携，但是只能测量血液流速，且受探测角度影响，无法进行半定量或定量测量。核医学有辐射，用于科研涉及伦理问题，无法用于多次成像随访对比。ASL的出现弥补了这些方法的不足，由于ASL不需要静脉注射造影剂或放射性示踪剂，具有较高的安全性，尤其适合儿科人群，从新生儿到青少年大范围年龄段均适用。此外，可以在相同的扫描间期根据需要重复ASL扫描，没有累积效应，可用于研究中前后对比。

2. ASL 分类

传统的ASL根据标记方式的不同分为两种，连续式动脉自旋标记（continuous arterial spin labeling，CASL）和脉冲式动脉自旋标记（pulse arterial spin labeling，PASL）[9]。CASL 最 早 由Detre提出，其原理是动脉血流过标记平面时，在一个持续的梯度下，动脉血的磁化被持续的射频脉冲连续反转。CASL能降低动脉通过时间对灌注的影响，图像信噪比高，但是其对磁共振仪器要求较高，目前的硬件设备难以提供持久的射频脉冲，实际应用有一定困难。PASL对设备要求较低，但对动脉通过时间敏感，血液标记一致性较差，信噪比低。

随着MR硬件的发展，准连续式动脉自旋标记（pseudo-CASL，pCASL）在硬件要求和信噪比之间有较好的平衡，是目前临床和科研应用最广泛的ASL技术。它通过切换梯度场和多个短脉冲组合，使CASL高信噪比和PASL高标记效率结合，实现CASL长脉冲效果。Wu等[11]发现3.0T磁共振pCASL的SNR比PASL高出50%，pCASL的标记有效率比CASL高出18%。Gevers等[12]在3个影像中心对6例健康被试均进行pCASL、CASL和PASL检查，发现pCASL联合背景抑制法得到的数据差异性最小。

3D-ASL技术依托于高稳定性和高保真度的射频系统，可在1.5s内完成1000次以上的连续标记，实现大范围全脑容积灌注成像，克服了传统ASL技术的信噪比低、灌注不均匀等缺点。3D-ASL采用的基于快速自旋回波的螺旋K（spiral K）空间采集技术，是目前采集效率最高的采集方式，也可提高信噪比和降低运动伪影，MR成像系统将spiral K空间原始数据转换，重建出高保真度的影像。

ASL在先心病患儿神经系统的应用

ASL具有背景抑制充分、数据采集高效、信噪比高以及能定量分析等优点的同时，没有电离辐射、无需静脉注射对比剂，使其在科研和临床上应用、发展迅速[2]。国内儿科影像领域，ASL的研究正在起步，有限的研究涉及儿童脑血管病及新生儿缺血缺氧脑病，ASL在先天性心脏病儿童神经系统的研究国内尚未见文献报道，在国外正是研究热点。

Licht等[13]运用PASL评价25个需要进行体外循环心脏手术的新生儿术前脑灌注情况，发现其术前脑灌注低于其他学者用PET测量的脑血流参考值，且部分患者脑灌注显著降低，PVL与脑灌注的降低有一定相关性。Usha等[14]用pCASL比较先心病与正常新生儿整体和局部脑灌注情况，发现紫绀组先心病患儿术前脑灌注异常，其丘脑脑灌注较正常对照组降低，丘脑、基底节区、枕叶脑白质灌注较非紫绀组降低，均有统计学意义，提示ASL对于有脑缺血风险的新生儿可能是一种有用的评估手段。Fogel等[15]发现单心室病人在手术重建的不同阶段脑损伤的数目和脑血流量有差异，用ASL测得的脑血流指标与脑损伤呈负相关，该团队正在进行的研究是验证采用不同的医疗手段提高CBF是否能改善高风险先心病患儿的神经发育结果。

CO2是有效的大脑微动脉血管扩张剂和同样有效的肺小动脉血管收缩剂，近红外光谱研究表明增加吸入气体中CO2浓度，可以提高HLHS混合静脉血氧浓度，也可以提高低体温体外循环时的CBF。CBF对CO2的反应性是脑血管床生理储备的标志物。有研究表明CO2反应性受损可能与不良的神经发育结果及患儿高死亡风险有关。ASL可重复操作的特点为先心患者CO2反应性研究提供了便利条件。Licht等[13]用ASL的方法对复杂先心病新生儿脑灌注对二氧化碳的反应性进行研究，结果表明CO2反应性降低与PVL有一定相关性。

综上所述，认识先心病儿童中枢神经系统异常、优化远期神经发育结果是目前先天性心脏病管理和研究的重点，先心病患儿脑发育和脑损伤是潜在的可变因素，ASL是无创、高效的脑灌注测量方法，其在先心病的应用有利于高风险患者的评估及早期干预，ASL未来有望在先心病患儿脑灌注研究方面发挥重要作用。