中药归经理论的研究方法及分子描述在中药归经中的研究探讨Δ

张华敏，杨 健，刘思鸿，张 磊，高宏杰#，贡磊磊3#

(1.中国中医科学院中医药信息研究所，北京100700； 2.中国中医科学院，北京 100700； 3.首都医科大学附属北京妇产医院药事部，北京 100026)

中药归经理论是中药药性理论的核心内容，是中医理论体系中的重要组成部分，是历代中医学家对中药作用特点及与中医临床应用和基础理论联系所形成的结晶[1]。归经即中药作用的定位，是把中药的作用与人体脏腑经络密切联系起来，以说明药物作用对机体某部分的选择性，从而为临床应用提供依据[2]。近年来，国家重点基础发展研究计划(“973”计划)将中药药性理论研究列为重点支撑方向，而归经作为其重中之重，对研究中药药性、指导中医临床遣方用药，甚至推广中医药传承发展具有重要意义。既往对归经已经开展了多方法和多维度的探究，这些方法和技术均为中药归经理论发展提供了重要依据。虽然大多数研究呈多角度、多层次的趋势，然而，受限于中药成分的复杂性，大部分方法和结论的局限性难以避免，致使中药归经理论的现代研究面临诸多问题。因此，本文拟从中药归经现代研究方法入手，对近年来中药归经研究方法进行探讨，并对以分子描述符为主要研究方法的中药归经策略进行探讨，以期探索建立中药归经研究的新思路、新方法，对中药归经理论进行现代科学阐释。

1 中药归经理论渊源

归经是指药物对机体某个或某些脏腑经络病变所起的治疗作用[3]。归经相关论述最早可追溯至《黄帝内经》五味、五色入五脏等记载。《素问·至真要大论》曰：“夫五味入胃，各归所喜，故酸先入肝，苦先入心，甘先入脾，辛先入肺，咸先入肾。”《素问·五藏生成篇》曰：“色味当五藏，白当肺、辛，赤当心、苦，青当肝、酸，黄当脾、甘，黑当肾、咸。”说明药物对脏腑具有一定的选择性[3-4]。金元时期，易水学派创始人张元素通过对脏腑辨证和药物配方的研究，认为遣方用药应该明确各味之长，使之各归其经，使药物更好地发挥疗效，进而提出了“归经”这一概念[5]。

2 中药归经的现代诠释

2.1 中药化学成分、药理作用及临床应用在归经中的应用

一般认为，中药有效成分在体内的选择性分布特点同相应药物归经的脏腑及脏腑的统属关系基本相符。王小雪等[6]综合考量中药化学成分、药理作用及临床应用，筛选了416味归心、肝和肺经的中药，采用频数统计、对应分析、特征选择和关联分析等方法，对不同归经药物的三者关系进行了分析，发现归心经中药的萜类、黄酮类及挥发油类成分有抗氧化、扩张冠状动脉、增加脑血管流量、抗心律不齐和抗炎等药理作用，治疗冠心病、动脉粥样硬化、脑血管病和发热等病症效果显著；归肝经中药的黄酮类、有机酸类及萜类成分有抗炎、抗菌和解热镇痛等药理作用，治疗中医“中焦”脏腑的各种病症效果显著；归肺经中药的黄酮类、挥发油类、苷类及萜类成分有抗菌、抗炎和抗病毒等药理作用，治疗咳喘、各种上呼吸道感染等病症效果显著。上述研究结果表明，归经中药的化学成分、药理作用以及临床应用三者之间存在明确的相互关系。研究药物有效成分的体内分布也是探究中药归经的重要方法之一。姜希伟等[7]通过搜集药材化学成分及其作用靶点，采用最大相似度算法获得补阳类中药核心靶蛋白，利用THPA数据库获得靶蛋白相关组织表达及表达丰度数据，通过训练集数据构建回归方程，挖掘药材作用受体的组织分布，建立了补阳类中药归肾经的判别标准模型，为中药归经的现代化研究提供了理论依据。

2.2 常量、微量元素与中药归经的关系

微量元素是一切中药的基本成分。目前，借鉴和应用原子吸收光谱等技术，检测中药富含不同微量元素的浓度，并结合这些微量元素在人体器官组织的分布特点来认识归经理论，以此来推测中药富含微量元素的种类和含量可能是中药归经的物质基础之一[8-9]。李心河等[10]采用三电极直流等离子体原子发射光电直读光谱仪测定了313种中药35种无机元素的含量，并分析了归经药和非归经药中微量元素含量的差异，发现一些微量元素存在显著差异，如归肺经药中Bi的含量、归胆经药中Cu和Tl的含量、归膀胱经药中Ge的含量以及归脾经药中Mn的含量与非归经药存在明显差异。王健等[11]分析了归经药物中11种元素的均值及总量，结果显示，这些元素在归经中的顺序为归肾经药>归肝经药>归大肠经药>归胆经药>归脾经药>归胃经药>归心经药>归肺经药>归小肠经药>归膀胱经药；并且，归肾经药中Mn含量较高，归肝经药中Fe含量较高，而大肠经药中Mn含量较低。此外，付先军等[12]采用电感耦合等离子体-质谱法(ICP-MS)测定了归肺经药中27种无机元素的含量，发现归肺经中药常量元素K、Ca及Mg和微量元素Fe、Mn、Zn、Cr、V、Se及Ni的含量较高，这些常量、微量元素可能与肺经功能系统病理生理有一定联系。

2.3 系统生物学在中药归经中的应用

系统生物学是研究一个生物系统中所有组成成分的构成及特定条件下这些组分间相互作用关系的科学[13]。中医药的辨证、遣方用药整个过程与目前提出的系统生物学的基本过程有着极其相似之处，这也为采用系统生物学方法揭示中药归经提供了更多的可行性。代谢组学作为系统生物学的重要组成部分，是后基因时代应用广泛的组学技术，其在中医药现代化研究中的应用越来越广泛[14]。滕杰等[15]构建了基于系统生物学的从次生代谢产物作用蛋白受体角度研究中药归经的新方法，建立了吴茱萸的次生代谢产物成分-作用受体的复杂网络，并将受体组织器官分布、功能与吴茱萸传统归经的经络解剖器官组织归位及吴茱萸功效进行比较，发现了吴茱萸的次生代谢产物高度选择作用的34个受体，最高的为与能量代谢相关的丝裂原活化蛋白激酶14和与钙离子释放相关的FK506结合蛋白1A；吴茱萸中主要化合物如吴茱萸次碱、吴茱萸碱及柠檬苦素等不仅能作用于多个受体，而且基本都作用于具有高选择度的受体；受体-器官组织可视化网络表明，吴茱萸中化合物作用的受体高度分布在肝、肾和生殖器官中。刘卫红等[16]采用核磁共振分析了三仁汤及其拆方上焦方、中焦方和下焦方对高血脂模型大鼠代谢产物谱的影响，结果表明，三仁方及其拆方上焦方、中焦方和下焦方改善脂代谢紊乱的途径各不相同，各方发挥着不同的气化功能，且气化功能可在整体代谢水平中体现出来，气化的作用也不仅仅局限于降脂；可以认为，调整三焦气化功能是脂质代谢紊乱等三焦病症的主要治法，这也为在中医归经指导下的遣方用药提供了理论支持。

2.4 环核苷酸体内变化与中药归经

环核苷酸环磷酸腺苷(cAMP)、环磷酸鸟苷(cGMP)在机体各器官普遍存在，是细胞内调节代谢的重要物质[17]。生理状态下，二者维持一定的比例，若二者比例发生变化，会引起机体功能失调而导致诸多疾病发生。许多中药通过调节机体各脏腑器官内的环核苷酸含量发挥疗效，因此，很多学者通过测定各脏腑器官内cAMP、cAGP的含量来确定药物的归经[18]。王树荣[19]采用放射免疫法测定了大鼠给予五味子、鱼腥草、汉防己、元胡及丹参等中药后心、肝、脾、肺、胃、肾及脑等10个脏腑器官中cAMP、cGMP含量的变化，结果表明，各脏腑器官内cAMP、cGMP含量以及cAMP/cGMP值发生显著变化的相关脏腑器官与各药归经密切相关。卢贺等[20]经研究发现，鹿茸对大鼠内脏组织cAMP/cGMP值及转化生长因子β受体的影响主要作用于肾脏和肝脏，与鹿茸传统归肝、肾经相符。武密山等[21]考察了病理状态下的中药归经，考察了补肾复方(六味地黄丸加淫羊藿和牡蛎等)和膏剂穴位敷贴治疗对骨质疏松大鼠肝、脾及肾等10个脏腑器官内cAMP/cGMP水平，结果表明，补肾复方对cAMP/cGMP信使变化的调节与中医学本草著作记载的归经有较大的相似性。

2.5 基于数据挖掘的中药归经研究

在大数据时代，利用数据挖掘方法研究中药归经已经成为热点。人工神经网络具有自学习、自适应的功能特征，能够很好地处理非线性数据，恰好对应于中药数据的非线性、高纬度等特征，近年来被广泛应用于中药研究中。刘莉萍等[22]基于BP神经网络构建了76味补虚药分类模型，利用Python语言实现BP神经网络，并对其归经进行分析，发现补虚药主要归肝、脾、肾、肺及心经，且数据集有很强的相似性。王俊尧等[23]采用网络药理学方法研究了归肝经中药的活性靶点，结果表明，归肝经中药的蛋白靶点在精神和行为障碍疾病、血液及造血器官疾病、涉及免疫机制的某些疾病、妊娠、分娩和产褥期相关疾病上有较高频率的分布，在网络药理学基础上得到归肝经中药治疗疾病的作用机制与中医基础理论中肝的生理功能有一定关联。

2.6 基于超分子化学的中药归经研究

超分子化学是基于共价键存在的分子化学领域，基于分子组装体和分子间键而存在着超分子化学。与传统的由原子间化学键构成化学相比，超分子化学是以多种弱分子间相互作用的非共价键化学，体现分子间宏观作用的表观化学属性，可用于诠释中医药理论的微观物质基础[24]。作为天然超分子“印迹模板”聚集体的中药，进入人体后，寻找到与自身“印迹模板”相吻合的人体经络脏腑的超分子主体，发生自组装、自组织、自识别及自复制作用，从而产生针对经络脏腑的特异性药效，宏观上表现出中药归经现象。这种作用规律可采用体外、体内实验方法进行研究，体外方法主要包括超分子化学结构分析、动力学与热力学参数测算方法；体内研究方法主要包括客体成分分布、谱效动力学参数和网络谱效动力学参数分析方法，其中穴药法能简化超分子主客体关系的研究[25]。

3 大数据时代中药归经研究新思路

中药归经研究还处于百家争鸣的阶段，学者们已从多角度、多学科，运用多种技术方法对中药归经开展了大量的研究。这些研究方法对阐明中药归经理论提供了重要的依据，但也存在缺点：药物中的化学成分在脏腑器官中的分布并不代表这些成分对这些脏腑器官发挥作用；微量元素研究方法仅适合于有效成分群是微量元素的中药；环核苷酸研究方法同样仅适合于作用靶点与cAMP和cGMP相关的中药；系统生物学和数据挖掘也存在片面的因素。中药是成分众多的黑色分析体系，多项研究结果表明，单纯用简单、直观和线性的方法难以阐明中药归经理论的复杂性。目前，以生物化学和生物信息学为基础的研究方法为中药归经研究开辟了新的思路，中医药学基础理论和临床研究已呈现出由宏观状态向微观分子结构方向探索的趋势。

化学分子是组成物质的基本结构单位，分子中原子的种类、空间构型及化学键的性质决定了分子的特性。可以认为，中药中的化合物内部分子的结构特征及原子间的组合方式等结构信息(分子描述符)决定了化合物所表现的性质[25-28]。分子描述符法是在分子层面研究结构特征的方法，其主要从化合物本质的分子结构和能量特性等要素出发，建立相关的二维、三维或多维模型，估测未知化合物的生物活性和生态学效应。因此，可以通过研究中药化合物的分子结构表观特征、分子描述符等要素达到对中药归经的预测和掌握，并基于分子描述符和结构模型构建分类模型算法，分析影响药物归经的关键结构特征。此方法也可对有可能入某一经络脏腑而尚未进行归经研究的药物进行预测分析，为中药归经现代化研究提供重要理论依据。

4 结论

归经理论作为中药药性理论体系的核心部分，在临床实际应用中，对辨证辨病、遣方用药起着重要的指导作用。采用客观、科学的方法对其进行阐释不仅是中药学学科发展的要求，也是中药现代化及走向世界的必然选择。因此，中药归经理论的现代研究不仅要依据古代文献的记载，更要借鉴新的思路、方法和技术，才能得到不断的发展和完善。随着大数据时代的到来，应结合生物信息学和分子描述符综合的、整体的和多学科交叉的研究方式，以中药归经理论为指导，以基于中药化合物分子结构特征的分子描述为研究思路，以相关数学模型为研究手段，系统探索、阐明中药归经的内涵，为中药归经及中药药性现代研究提供理论支撑。