淋巴瘤患者1例预防使用聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子的病例分析

江宇峰 孙玉华 江洁美 马 泰

1.安徽省利辛县人民医院药剂科，安徽利辛 236700；2.安徽医科大学第一附属医院药剂科，安徽合肥 230022；3. 安徽医科大学第一附属医院肿瘤内科，安徽合肥 230022

弥漫大B细胞淋巴瘤[1-2]（DLBCL）是非霍其金淋巴瘤中最常见的一种类型，属高侵袭性肿瘤，增殖快、对化疗药物较敏感，临床上为了达到最佳治疗效果通常给予足剂量、高密度的化疗，但化疗药物在杀灭肿瘤细胞的同时，也抑制了正常的骨髓功能。研究显示[3]淋巴瘤化疗患者骨髓抑制发生率高达50%以上，且多数为重度抑制，往往会导致化疗延迟或化疗药物剂量减少，直接影响患者的远期预后。重组人粒细胞刺激因子[4]（rhG-CSF）是一种人工合成的能促进中性粒细胞增殖、分化的细胞因子，是防治化疗所致中性粒细胞减少的有效药物，但常规每日使用一次，需要连续给药，给临床应用带来了不便。聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子[5](PEG-rhG-CSF)是在rhG-CSF的氨基酸序列N末端共价结合聚乙二醇而形成的一种长效制剂，每个化疗周期只需注射一次，提高了患者治疗的依从性和安全性。现结合1例弥漫大B细胞淋巴瘤患者使用PEG-rhG-CSF预防CHOP化疗方案引起中性粒细胞减少的病例，探讨PEG-rhG-CSF预防化疗所致粒细胞减少的效果及临床药师在治疗中起到的作用。

1 一般资料

患者女性，75岁，系“上腹部不适3个月”入院。2018年1月患者无明显诱因下出现上腹部不适，为阵发性钝痛，影响食欲，出汗增多，出汗量多时可浸湿衬衫。2018年3月1日胃镜：胃体巨大溃疡型病灶侵及胃角、胃底、贲门下、部分胃窦；病理：（胃体）恶性肿瘤；免疫组化结果符合弥漫大B细胞淋巴瘤。2018年3月9日腹、盆腔CT平扫+增强：胃壁增厚，考虑恶性肿瘤，肝顶部低密度影，考虑转移。2018年3月15日全身PET-CT：胃壁弥漫性明显增厚，肝左叶类圆形稍低密度灶，腹盆腔内多发大小不等淋巴结影，FDG代谢增高，一并考虑淋巴瘤。于2018年3月15日行R-miniCHOP（利妥昔单抗600mg d0+环磷酰胺0.6g d1+表柔比星80mg d1+长春地辛4mg d1+强的松50mg bid d1-5)方案化疗1个疗程。2018年3月26日血常规：白细胞0.5×109/L，中性粒细胞 0.22×109/L，体温 38.8℃，考虑化疗导致Ⅳ度粒细胞减少伴发热（FN），给予重组人粒细胞刺激因子升白及抗感染治疗后好转。现为进一步治疗入住我科，病程中患者无发热，近2个月体重下降5kg。患者无其他疾病史，否认食物、药物过敏。入院查体无异常。入院诊断：（胃）弥漫大B细胞淋巴结肿瘤：Ⅳ期 IPI 3分中高危。

2 治疗经过

患者入院后完善相关检查，2018年4月9日（入院第2天）查血常规：白细胞2.32×109/L，中性粒细胞1.39×109/L，肝肾功能及电解质未见明显异常，给予利可君片40mg po bid升白。2018年4月13日（入院第6天）复查血常规白细胞计数 2.87×109/L，中性粒细胞2.35×109/L，均恢复正常值，行R-miniCHOP（利妥昔单抗600mg d0+环磷酰胺0.6g d1+表柔比星80mg d1+长春地辛4mg d1+强的松50mg bid d1-5)方案化疗。2018年4月14日（入院第7天）患者一般情况可，未出现化疗相关毒副反应，考虑上次化疗后出现严重粒缺伴发热，且患者高龄，药师建议给予PEG-rhG-CSF二级预防，医生采纳建议，于皮下注射PEG- rhG-CSF 6mg，无特殊不适，予以出院。2018年4月29日（化疗后第16天）患者入院行下一周期化疗，入院查血常规：白细胞4.83×109/L，中性粒细胞3.81×109/L，均为正常范围。

3 分析与讨论

中性粒细胞减少症是化疗药物最为常见的一种不良反应，其减少程度和持续时间与患者的感染风险密切相关，往往会影响化疗药物的剂量强度及既定周期，延迟化疗时间或更换化疗方案，最终可能降低临床疗效[6-7]。因此，中性粒细胞减少症的预防和治疗是保证足剂量或剂量密集化疗的根本。研究显示[8-9]，预防性使用G-CSF可降低4度外周血中性粒细胞减少的发生率、减少抗生素的使用率、增加平均化疗密度、让更多患者能完成足剂量化疗。虽然预防用药增加了药物费用，但与后期出现中性粒细胞减少症的治疗费用相比，可能还节省了较多的费用，同时也提高了患者的生存获益。

3.1 患者是否需要预防中性粒细胞减少症

那么什么情况下需要进行预防中性粒细胞减少症？根据《肿瘤放化疗相关中性粒细胞减少症规范化管理指南》[10]中性粒细胞减少症的预防包括：（1）一级预防：对于接受高FN风险化疗方案的患者无论何种情况，均建议预防性使用G-CSF；对于接受中FN风险的患者，需对患者的年龄进行评估，是否预防使用G-CSF。（2）二级预防：对第二次或后续化疗进行评估，如既往化疗周期中患者发生过FN或剂量限制性中性粒细胞减少事件，则建议预防使用G-CSF。病例中患者为老年女性，化疗方案R-miniCHOP为中等风险方案，且上程化疗后出现了FN，故患者符合二级预防条件，此次化疗后有预防使用G-CSF指征。

3.2 rhG-CSF与PEG- rhG-CSF预防化疗所致粒缺的比较

两者在预防化疗所致中性粒细胞减少方面都具有良好的效果[11]，临床应用中我们如何选择？rhGCSF为短效制剂，血浆半衰期为3～8h，预防时需持续用药，直至中性粒细胞从最低点恢复到正常值以上。PEG- rhG-CSF为长效制剂，半衰期最高可达80h，预防使用仅需每周期给药1次，提高了治疗的依从性，也减轻了患者的痛苦。由于PEG- rhG-CSF半衰较长，其主要用于2周和3周化疗方案的患者，单周化疗方案建议选用rhG-CSF。

姚达娜等[12]对比了PEG- rhG-CSF与rhG-CSF在预防淋巴瘤化疗后的疗效和安全性。实验组化疗结束48h后，皮下注射PEG- rhG-CSF 6mg；对照组化疗结束后出现粒缺时开始注射rhG-CSF 300μg/（次·d），直至患者中性粒细胞恢复正常值停药。结果显示，两药疗效相似，但前者安全性更高。杨晟等[8]比较每周期1次（PEG-rhG-CSF） 与每日1次（rhGCSF）预防癌症患者化疗后中性粒细胞减少的有效性。实验组给予PEG-rhG-CSF 100μg/kg皮下注射，每周期1次；对照组皮下注射rhG-CSF 5μg/kg，每日1次。结果显示，每周期给予一次PEG-rhG-CSF预防化疗后中性粒细胞较少的有效性，与连续给药10次rhG-CSF的疗效相当，且不良反应轻微。

经济学方面，俞铭洁等[13]对比了PEG-rhGCSF与rhG-CSF用于卵巢癌及宫颈癌预防粒缺的价值。实验组在化疗后72h一次性皮下注射 PEG-rhG-CSF 6mg；对照组在化疗后72h开始予以皮下注射rhG-CSF 2～5μg/kg，每天一次。结果显示，虽然rhG-CSF单价低于PEG-rhG-CSF（121.75 元vs 1783.00元），但最终人均总费用实验组3021.19元，对照组2773.18元，差异无统计学意义（P＞0.05）。Liu等[14]分别比较了PEG-rhG-CSF与rhG-CSF使用11天或6天的经济学效益，研究主要从药品的价格、药品管理、FN相关的住院及随后的医疗费用、生存率等方面考虑。结果显示，PEG-rhG-CSF对比使用11天rhG-CSF优势较明显，较使用6天rhG-CSF也具有一定的优势。

综上所述，PEG-rhG-CSF较rhG-CSF在预防粒细胞减少上疗效相当、安全性较高、使用方便，在减轻患者痛苦的同时，未增加经济负担。病例中患者符合粒细胞减少的二级预防条件，此次化疗结束后，药师建议预防给予PEG-rhG-CSF 6mg ih，医生予以采纳。患者化疗结束后16天入院行下一周期化疗，查血常规白细胞、中性粒细胞均为正常值，预防效果较佳。

3.3 药学监护

PEG-rhG-CSF为长效重组人粒细胞刺激因子，一般化疗结束后24～48h给药，每个化疗周期皮下给药一次。研究显示[15]肝肾功能不全患者对药物的代谢无影响，安全性较好。用药过程中观察患者有无出现过敏或疑似过敏的症状，如出现需对症治疗；如重复用药后过敏症状仍出现，建议停药。PEG-rhG-CSF主要不良反应为骨痛，为一过性反应，可使用非甾体抗炎药或阿片类药物对症治疗。用药期间注意监测血常规，建议用药后第5～7天进行血常规检查。

4 结论与体会

中性粒细胞减少症是临床最常见的化疗药物剂量限制性毒性反应，其中以外周血中性粒细胞绝对值＜2×109/L作为主要诊断依据。目前，rhGCSF类药物以起效快、疗效好、安全可靠等优点应用于临床，作为化疗所致的粒细胞减少症的预防和治疗。rhG-CSF多用于治疗，长效的PEG-rhG-CSF多用于预防给药。该患者上次化疗后出现粒缺伴发热，此次化疗结束后药师建议给予PEG-rhG-CSF二级预防，医生予以采纳，患者预防效果较好，药师还对此次患者预防治疗的全过程进行药学监护，充分发挥了药师参与临床治疗的工作职责，提高了整个治疗过程的有效性及安全性。