1例重组人白细胞介素11治疗甲氨蝶呤致Ⅳ度血小板减少的药学监护

王柯静，包 雪，陈 琳

（重庆市妇幼保健院药剂科，重庆 400013）

肿瘤化学治疗（简称化疗）所致血小板减少症（CIT）是指肿瘤化疗药物对骨髓产生抑制，尤其是对巨核细胞产生抑制和杀伤作用，导致外周血中血小板计数低于100 ×109／L，低于 50×109／L 时可引起皮肤或黏膜出血，低于10×109／L时则有极高的颅内出血风险，除了不能耐受手术和自发性出血风险外，肿瘤患者还可能被迫下调化疗药物的剂量和中断疗程，导致对化疗药物耐药及肿瘤转移或复发。目前CIT的治疗主要包括输注血小板和给予促血小板生长因子，但前者可能导致输血感染或输血反应，血源紧张、价格昂贵也限制其临床应用；而后者能有效升高血小板，缩短血小板降低的时间和幅度，降低血小板输注的患者比例和输注量，提高患者对化疗药物的耐受性。临床药师通过参与1例滋养细胞肿瘤甲氨蝶呤化疗后Ⅳ度血小板减少患者的药学监护，促进了重组人白细胞介素11（rhIL-11）在临床的合理使用。现报道如下。

1 临床资料

患者，女，42岁，身高 163 cm，体质量54 kg，体表面积 1．57 m2。因“确诊滋养细胞肿瘤：低危组（Ⅲ：4），要求入院化疗”于2016年1月16日入院。曾于2015年11月18日行清宫术，术后病理检查示“部分性葡萄胎”。清宫术前绒毛膜促性腺激素（β-HCG）为 28 863．5 U ／L，术后 β-HCG降而复升，诊断为恶性滋养细胞肿瘤：低危组（Ⅲ：4）。于2016年1月3日至7日第1次化疗，化疗方案为甲氨蝶呤五日疗法(21．6 mg肌肉注射，每日1次，后文同），化疗顺利，偶有恶心呕吐。此次入院要求行第 2次化疗。既往月经规律，末次月经（LMP）时间为2015年10月13日，既往妊娠3次，分娩1次，末次妊娠为葡萄胎。否认药物及食物过敏史，否认冠心病、糖尿病、高血压史。入院诊断为滋养细胞肿瘤：低危组（Ⅲ：4），第 1 次化疗后。

2 诊疗过程

根据国际妇产科联盟滋养细胞肿瘤诊治指南及患者的诊断结果，其首次化疗方案合理。第2次化疗前查白细胞（WBC）为 6．53×109／L，中性粒细胞绝对值（ANC）为 3．76 × 109／L，血红蛋白（HGB）为 106 g／L，血小板（PLT）为 224 ×109／L，肝肾功能、凝血功能基本正常，β-HCG为 987．4 U／L，下降满意，继续原方案化疗。于2016年1月17日至21日再次行甲氨蝶呤五日疗法。

化疗结束后第3天，患者体温36．9℃，复查血常规示，WBC 为 1．95×109／L，ANC 为 0．94×109／L，HGB为 98 g／L，PLT 为 68×109／L，均大幅下降。给予皮下注射重组人粒细胞集落刺激因子（G-CSF），口服复方皂矾丸升白细胞，多糖铁复合物胶囊纠正贫血。

次日复查，血常规进一步下降，WBC为1．76×109／L，ANC 为 0．45×109／L，PLT 为 37×109／L。医师与临床药师讨论，临床药师建议暂时不输注血小板，改用促血小板生长因子治疗，因经济原因最终选用重组人白细胞介素 11（rhIL-11）2 250 μg 皮下注射，每日 1 次。

化疗结束后第6天复查，血常规好转，WBC为5．66 × 109／L，ANC 为 2．85 × 109／L，PLT 为 68 × 109／L，停用 G-CSF，继续使用rhIL-11。

化疗结束后第8天，诉视物模糊，追问病史，患者高度近视（800度）5＋年，请眼科会诊，眼科超声提示“双眼玻璃体混浊，双眼后巩膜葡萄肿？”，眼科未作特殊治疗，建议随访。临床药师查阅资料发现，rhIL-11可引起一过性视物模糊，复查 PLT为 84×109／L，建议停用rhIL-11，停药后未再出现视物模糊情况。

化疗结束后第10天复查，WBC和PLT均正常。

患者整个住院期间体温正常，未见淤点淤斑、牙龈出血、鼻出血，使用rhIL-11后未出现双下肢水肿，拟行第3次化疗。

3 讨论

3．1 血小板减少与化疗药物的关系

骨髓抑制是常见化疗药物剂量限制性毒性，以粒细胞和血小板减少常见。此患者接受甲氨蝶呤五日疗法化疗第2个疗程出现Ⅳ度血小板减少。患者为中年女性，一般情况好，无基础疾病，既往无特发性血小板过敏性紫癜、骨髓异常增生综合征等血小板减少相关疾病史，近期未使用头孢哌酮或磺胺类等致血小板减少药物；第2次化疗前血小板正常，化疗后第3天血小板减少且持续下降。由于血小板减少与使用甲氨蝶呤有时间相关性，且既往有甲氨蝶呤导致血小板减少的报道[1]，故考虑为甲氨蝶呤引发严重的血小板减少。

3．2 化疗所致血小板减少症的治疗时机

根据《国际肿瘤化疗药品不良反应评价系统通用不良反应术语标准（4．0 版）》（NCI-CTC v4．0），肿瘤化疗所致血小板减少症的严重程度分为Ⅰ～Ⅴ度，Ⅰ度，PLT（75～100）×109／L；Ⅱ度，PLT（50～75）×109／L；Ⅲ度，PLT（25～50）×109／L；Ⅳ度，PLT ＜25×109／L；Ⅴ度，死亡。化疗结束后第3天复查，患者血小板属Ⅱ度减少。传统观点[2]认为此时可观察也可干预。

中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会于2014年修订了《肿瘤化疗所致血小板减少症诊疗中国专家共识（2014 版）》[3]（以下简称“共识”），指出应重视血小板减少引起的危害，推荐应根据血小板减少程度和是否出血确定治疗方案，如患者有出血表现或无出血表现但PLT≤10×109／L时，应立即输血小板，必要时输重组人血小板生成素（rhTPO）；当血小板为（10～75）×109／L时，可使用促血小板生长因子rhTPO和（或）rhIL-11预防。按“共识”意见，该患者化结束后第3天可使用rhTPO和（或）rhIL-11防治血小板减少。此外，化疗后血小板下降呈“Ⅴ”型，通常在化疗2周左右降至最低点，患者出现血小板下降的时间为化疗结束后第3天，此后血小板很有可能继续下降。因此临床药师认为，化疗结束后第3天即可采用rhTPO和（或）rhIL-11进行预防，以保证化疗的顺利进行。

3．3 化疗所致血小板减少症的用药选择

CIT的治疗包括输注血小板和给予促血小板生长因子。血小板输注是治疗严重血小板减少症最快、最有效的方法，但可能引起输血感染，且反复多次输注血小板易产生抗体，导致异体免疫反应，血源紧张、费用昂贵也限制了其使用。目前“共识”推荐，仅当 PLT≤10×109／L或≤50×109／L并伴有出血时需紧急输注血小板。该患者无出血临床表现，故临床药师建议暂不输注血小板而使用促血小板生长因子。

促血小板生长因子包括 rhIL-11、rhTPO、血小板TPO受体激动剂罗米司汀（romiplostim）和艾曲波帕（ehmmbopag）[4]。目前，只有前两者被原国家食品药品监督管理总局（CFDA）批准用于治疗肿瘤相关血小板减少症，且均为“共识”推荐药物。rhIL-11和rhTPO均为基因重组的促血小板生长因子，能刺激骨髓造血干细胞和巨核祖细胞增殖，诱导巨核细胞的成熟分化，增加体内血小板的数量。研究认为，rhTPO作为更原始造血细胞的重要调节因子，在早期造血调控中的作用比白细胞介素 11（IL-11）更明显[5]。两药均可导致乏力、发热、肌肉及骨骼酸痛、心悸、注射部位红肿硬节等不良反应，相对而言rhIL-11不良反应发生率更高[6-7]。串俊兰等[8]对rhTPO与rhIL-11治疗白血病化疗所致血小板减少症进行了系统评价，认为rhTPO在缩短血小板≤50×109／L的持续时间，缩短血小板恢复至≥75×109／L的时间及减少不良反应方面略有优势，但两药对改善化疗后血小板最低值和使患者恢复至≥100×109／L的时间比较，无明显差异。2016年另1篇Meta分析[9]结果提示，rhTPO在相同时间提升血小板计数，恢复血小板水平能力优于rhIL-11，且不良反应及血小板的输注比例更低。也有研究从经济学方面对两药进行比较，认为rhIL-11在经济学上更有优势[10]。医师最终因患者的经济条件而选用 rhIL-11。

3．4 rhIL-11给药剂量的计算

根据“共识”推荐，rhIL-11 的用量为 25～50 μg／kg，皮下注射，1日1次，连用7～10 d。患者体质量为54 kg，剂量范围在 1 350～2 700 μg，我院 rhIL-11的规格为每支 750 μg，故建议每日给予 2 250 μg，1 天 1 次，皮下注射，医师采纳临床药师的建议。经过积极治疗，患者的血小板水平在第3次化疗前恢复正常。

3．5 rhIL-11不良反应及停药时机的评估

rhIL-11使用过程中，临床药师应密切关注患者外周血中血小板变化，避免其过度生成。同时向患者详细讲解rhlL-11可能出现的不良反应。rhIL-11水肿的发生率较高，多见于高龄、肾功能减退患者。导致水肿的机制[11]为给予rhIL-11后8 h内钠的排出明显降低，体液潴留及血容量增加，诱发房性心律失常，老年患者尤其有心脏病史者慎用。rhIL-11主要通过肾脏排泄，严重肾功能受损、肌酐清除率低于30 mL／min者需减少剂量。美国肿瘤护理学会（ONS）指南重点提示，对于既往有体液潴留、充血性心功能衰竭、房性心律不齐或冠状动脉疾病史者，尤其是老年患者，应慎用rhIL-11。该患者为中年女性，无充血性心功能衰竭、房性心律不齐或冠状动脉疾病史，肾功能正常，在药师的密切监护下，用药期间未出现水肿、心功能衰竭或心律失常等不良反应。

对于患者所诉视物模糊问题，临床药师查阅文献[12]和药品说明书发现，rhIL-11可能会影响视力，表现为结膜充血、弱视和一过性视力模糊，追问病史，考虑患者的视物模糊可能由rhIL-11引起。此时复查血小板低于正常值，临床药师建议停用rhIL-11。临床医师顾虑此时血小板尚未升至正常，询问是否改用rhTPO继续治疗，临床药师拒绝，并表示rhIL-11的停药指征也包括血小板水平较用药前升高50×109／L。医师给予停药，患者视物模糊情况于次日好转。

3．6 临床药师的关注点

肿瘤化疗所致骨髓抑制是常见化疗药物剂量限制性毒性，可能延迟化疗甚至中止化疗，严重影响化疗的连续性及疗效。小剂量甲氨蝶呤导致的血小板减少症虽少见，但应引起临床医师和药师的重视，有条件者应监测血药浓度。

该病例的药学监护中，临床药师主要关注了化疗相关性血小板减少症的药物治疗问题。基于出现的问题，临床药师充分发挥专业优势，积极查阅资料，协助医师从疗效、安全、经济等多方面为患者制订合理的药物治疗方案，同时有意识地主动实施药学监护和用药教育，增强了患者对药物治疗及药品不良反应的认识，提高了患者的用药依从性。临床药师通过全程参与，提高了自身对肿瘤患者的药学监护水平，增强了识别和处置药品不良反应的能力，为以后协助医师制订适宜的给药方案积累了经验。