18F-FDG PET/CT半定量参数在非小细胞肺癌预后判断中的研究进展

殷 雷，廖栩鹤，张建华，王荣福

(北京大学第一医院核医学科，北京 100034)

非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)是最常见的肺癌类型[1]，为一组起源相似而生物学行为及预后不同的异质性肿瘤。影响NSCLC预后的因素多达150种以上[2]。18F-FDG PET/CT检查相关的葡萄糖代谢半定量参数最大标准化摄取值(maximum standardized uptake value, SUVmax)、最大标准化摄取峰值(peak standardized uptake value, SUVpeak)、平均标准化摄取值(mean standardized uptake value, SUVmean)、肿瘤代谢体积(metabolic tumor volume, MTV)及总糖酵解量(total lesion glycolysis, TLG)等为NSCLC的独立预后因素。本文对以上葡萄糖代谢半定量参数在评估NSCLC预后中的临床进展进行综述。

1 葡萄糖代谢显像半定量参数

18F-FDG PET/CT检查已在临床广泛开展，在恶性肿瘤分期、预后评估、疗效监测等方面均具有重要价值[3]。18F-FDG PET/CT可非侵袭地评估肿瘤组织葡萄糖代谢状态，SUVmax作为恶性肿瘤评估标准已被临床认可[3-5]。随着图像处理技术的发展和影像学软件的开发，近年发现SUVpeak[6-7]、SUVmean[8]、MTV[9-11]、TLG[9-11]等在肿瘤预后评估、分子状态预测等方面具有良好应用价值。

SUVmax为所勾画的感兴趣体积(volume of interest, VOI)中放射性摄取水平最高的单个像素的标准化摄取值(standardized uptake value, SUV)，不受VOI勾画方式的影响，但受放射性计数干扰。SUVmean为覆盖肿瘤病灶或VOI内的全部像素的SUV平均值，与SUVmax比较，SUVmean受图像像素大小的影响较小，更能反映肿瘤的整体代谢状况。SUVpeak为一种特殊的SUVmean，其VOI为病灶内具有固定大小和形状的区域，此区域可将SUVmax所在像素作为中心，也可为病灶中摄取水平最高的区域，SUVpeak改善了统计噪声导致的数据波动。MTV可在解剖定位的基础上反映病灶的代谢容积，是高摄取病灶的体积，一般经自动/半自动法测定VOI，包括固定阈值法、梯度分割法等：固定阈值法是在设定阈值的基础上利用软件对高摄取病灶进行容积分割，从而勾画病灶边缘，计算代谢体积，目前对MTV的最佳阈值尚无定论；梯度分割法则通过分析肿瘤边缘与背景之间的梯度差勾画VOI。TLG则是MTV与VOI内SUVmean的乘积，既能反映肿瘤代谢活性，又能反映肿瘤代谢体积。反映原发灶的参数包括原发灶MTV(MTV of primary lesion， pMTV)和原发灶TLG(TLG of primary lesion， pTLG)；反映整个机体肿瘤负荷的参数包括原发灶、转移性淋巴结和远处转移病灶的MTV之和(whole-body MTV， MTVwb)或TLG之和(whole-body TLG， TLGwb)。

2 葡萄糖代谢显像半定量参数评估NSCLC预后的价值

治疗前SUVmax[4-5]、SUVmean[8-12]、MTV[9-11]和TLG[9,11]均是对NSCLC具有预后价值的葡萄糖代谢显像半定量参数。近期一项Meta分析[13]显示高水平葡萄糖代谢显像半定量参数均与NSCLC患者高复发率和死亡率相关，且相比SUVmax，SUVmean、MTV和TLG更能反映驱动基因突变、肿瘤异质性和预后等生物学行为。此外，MTV[9-11]和TLG[9,11]作为优于SUVmax的NSCLC患者预后生存指标被推荐使用。

笔者分析2012—2018年间关于18F-FDG PET/CT半定量参数与NSCLC预后关联分析的16项具有较强代表性的研究[4-12,14-20]，从样本(样本量、分期)、治疗方案、预测结果[无进展生存期(progress-free survival， PFS)或总生存期(overal survival， OS)]、SUV及变量类型和分类变量分类法、主要统计学方法分析并对比各研究之间的异同。首先，13项研究[4-5,8-12,14-19]肯定了SUV对NSCLC的预后价值，且均认为高水平SUV提示NSCLC预后不良；其中Park等[4]分析182例未进行TNM分期的NSCLC患者的资料，发现SUVmax较SUVmean和MTV具有更好的预测预后能力。8项研究[8-12,14,17,19]发现，一旦将SUVmean、SUVpeak、MTV、TLG等部分或全部与SUVmax共同纳入预后分析，这些半定量参数便显示出较SUVmax更为优越的预后价值，尤其MTV和TLG。2项研究[10,14]认为，相比SUVmax和TLG，MTV具有更好的预后价值：Sharma等[10]对60例接受铂类药物化疗的NSCLC患者进行分析，参数包括SUVmax、SUVmean、pMTV、wbMTV、pTLG和wbTLG，证实仅pMTV是OS独立预后因素；Dashevsky等[14]分析110例NSCLC(ⅢB期)患者资料，参数包括SUVmax、wbMTV和wbTLG，发现wbMTV是OS唯一预测指标。有研究[17]对99例NSCLC(Ⅰ期)患者进行多因素分析，发现wbTLG可独立预测PFS；4项研究[9,11,15,19]经多因素分析，发现wbMTV和wbTLG均为PFS和/或OS的预测参数。有3项研究[6-7,20]否定了治疗前SUV的预后价值，但其中2项研究[6-7]肯定了治疗后SUV具有评估NSCLC预后的价值。另1项研究[20]只对SUVmax进行了分析，未将其他SUV纳入。此外，采用多因素分析的研究[4,11,14]同时认为SUV联合其他预后因子(年龄、性别、TNM分期、吸烟史、肿瘤位置、原发灶最大径、病理类型、分化程度、肿瘤标志物等)可进一步提高预测效能。

SUV判断NSCLC预后的价值已得到认可，但目前还存在如下问题。

(1)研究设计：16项研究均采用回顾性队列或病例对照研究，在样本、变量方面存在选择偏倚，且均无具体随机化抽样的处理方法，还需进一步细化。

(2)变量性质：有5项研究[5,8-9,11,14]将SUV选为连续变量，8项研究[4,10,12,15-18,20]SUV为分类变量，2项研究[6,19]中SUV作为连续变量和分类变量均纳入分析，1项[7]未说明。发现NSCLC肿瘤异质性、驱动基因突变、预后等均与18F-FDG PET/CT半定量参数SUV，特别是MTV、SUVmean、TLG等具有强关联，但随着瘤体增大，乏氧、坏死逐渐出现，当瘤体超过一定大小后，这些关联便明显减弱[4,9]。但一项以SUVmax、SUVpeak为连续变量的研究[6]并未发现半定量参数具有预后价值；以SUVmax为分类变量的研究[20]结果亦是阴性。此外，各研究[4,6,10,12,15-20]分类变量的截点选取也存在差异，如ROC曲线分析法、中位数法、递归分割法，或根据既往报道选取截点，其中以ROC曲线法最常见。此外，有研究[19]将连续变量进行对数转换，使变量趋于正态分布。因此数据的分布形态及处理方法的不统一可能影响分析结果。

(3)统计学方法：16项研究中，11项[4,6-12,14-15,19]采用多因素Cox比例风险分析，5项[5,8,16,18,20]采用单因素法(单因素Cox比例分析、Log-Rank检验、Kaplan-Meier曲线)。单因素生存分析忽略了其他变量的影响，说服力较弱。多因素分析更具意义，但其变量入选多因素模型的标准不统一。统计学方法的不同必然造成结果的差异和预测效能的不同。

(4)其他：①MTV勾画方法，常见固定阈值法、梯度分割法等，以上16项研究均采用固定阈值法，目前对最佳阈值尚无定论；②其他预测变量的纳入，与表皮生长因子受体基因突变相关的因素很多，研究者根据既往报道和专业知识选择不同预测变量纳入分析，不同变量的进入可能导致结果差异。

总之，相较其他SUV，SUVmax常作为首选的NSCLC预后因子，但当测定其他SUV或不同患者SUVmax相近时，推荐选用能够体现更多肿瘤信息的MTV或TLG作为NSCLC预后判断指标。

3 小结与展望

作为非侵袭性功能显像，18F-FDG PET/CT在NSCLC患者预后判断中具有独特意义，其半定量参数(SUVmax、SUVmean、SUVpeak、MTV和TLG等)具有重要价值。但是，既往多为回顾性研究，存在选择偏倚；统计方法多采用Logistic回归分析，对样本量要求高、纳入变量有限、可能忽略变量间共线性。今后可通过建立前瞻性队列研究，选取更多具有潜在预后价值的参数，运用计算机进行数据深度挖掘，选取核医学影像组学参数，经人工智能神经网络分析建模等进行深入探讨。