糖尿病性骨质疏松症的中医研究进展

朱琦琦 戴芳芳

1.南京中医药大学，江苏 南京 210000 2.南京中医药大学附属医院，江苏 南京 210000

糖尿病性骨质疏松症(diabetic osteoporosis，DOP)是指糖尿病并发骨量减少、骨骼的显微结构破坏、骨骼的脆性增加，容易引发骨折的一种全身性的代谢性骨病。疼痛是最主要的表现，患者腰酸背痛、活动受限，会引起驼背、身高缩短等表现，严重者易发生骨折，影响患者生活质量[1]。随着人们生活方式的改变及社会人口不断老龄化的进程，糖尿病和骨质疏松症成为最常见的社会健康问题，二者的发病率随着年龄的增加而不断增长[2]。流行病学调查显示[3]，在糖尿病患者中，约有50%～66%的患者并发骨量减少，约33%的患者发生骨质疏松。现代医学治疗上目前常规采用给予钙剂、维生素D、双膦酸盐、雌激素、雷奈酸锶、降钙素等治疗，但是这些西药存在着疗效不确切，不良反应较多，病人耐受差等问题[4]。中医药在治疗糖尿病性骨质疏松症具有独特优势，辨证论治，不良作用小，价格适中，可长期服用。众多医疗工作者在中医治疗DOP方面进行研究，并取得较好疗效，现将从病因病机、辨证分型、临床研究、实验研究等方面进行综述，为中医临床提供参考。

1 病因病机探讨

糖尿病性骨质疏松症在古医籍中未见有明确的记载, 结合历代医书中的记载，当归属于“消渴”合并“骨痿”的范畴。中医认为肾虚是骨质疏松症的根本病机, 肾精的盛衰密切关系着骨的功能是否正常, 且随着年龄渐增, 肾精逐渐亏虚, 骨枯髓减, 而发生骨痿[5]。张杰文等[6]认为DOP的病机以肾虚血瘀为主，属本虚标实之证。其病理基础是肾虚，由肾阴虚→肾阳虚→肾阴阳两虚，逐渐加重，血瘀既是病理产物又是加重因素，加重了DOP的临床表现。丁美娜等[7]认为DOP的发生“肾虚是根本，脾虚是关键，淤血为始终”。黄菊等[8]总结各医家经验，从肾阴阳两虚为根本病机论治糖尿病性骨质疏松症，肾为诸脏阴阳之根本，糖尿病阴阳两虚，肾虚失摄，骨失滋养而发生骨痿，治疗当以温阳滋阴固肾为主。侍磊等[9]综合近年来文献总结，认为DOP的病机以肾虚为本，并贯穿始终，脾胃亏虚、肝阴不足、阴阳两虚次之。诸多医家[10-12]认为消渴病骨痿主要以脾肾亏虚为本，血脉瘀滞为标，肾精亏虚，无以生髓，脾虚无以运化水谷，后天无以滋养先天。同时脾虚则气血运行失常，血脉瘀滞不通则痛。金易睎等[13]总结老年糖尿病骨质疏松症中医病机，概括为肾精不足、脾胃虚弱、肝失疏泄、痰瘀互结。

2 辨证分型研究

DOP由于病机复杂，尚无明确的辨证分型，近年来，部分医者对于其辨证分型进行总结归纳研究，为临床更好的辨证论治提供依据。中华医学会糖尿病分会2016年提出的“糖尿病合并骨质疏松中医诊疗标准”[1]中将DOP分为肝肾亏虚证、阴阳两虚证、气滞血瘀证3个证型。汪德芬[14]根据本病的肾虚血瘀基本病理变化特点，将其辨证分为5个证型，分别为湿热伤肾、瘀血阻络证；津伤燥热、脉络瘀阻证；肝肾阴亏、瘀血内阻证；气阴两虚、肾虚血瘀证；阴阳俱虚、瘀水互结证。曲震等[15]通过对DOP患者的中医证候、体质分布情况进行调查分析，将其分为气阴两虚、痰湿壅盛、肝郁脾湿、脾气虚、血瘀和无明显中医证候6种类型。雷枭[16]的研究通过对267例DOP患者进行K均值聚类分析，总结出6个较为准确的证型，分别为肝肾阴虚、肝阳上亢证；肝肾阴虚、肝阳上亢、疲血阻络证；肝肾阴虚、肝阳上亢、痰湿瘀滞证；肾阳亏虚证；肾阳亏虚、瘀血阻络证；阴阳两虚、瘀血阻络证；变量系统聚类分析总结出4种证型，分别是瘀血阻络证；痰湿困脾，痰湿瘀滞证；肝肾阴虚，肝阳上亢证；肾阳亏虚，脾气亏虚证。方朝晖等[17]制定的“消渴病合并骨病中医临床路径”，规范化中医治疗，将DOP分为肝肾亏虚证、肾精不足证、脾肾阳虚夹瘀证、阴阳两虚证、气滞血瘀证。苏有新等[18]通过对患者的症状、体征调查和证候分型研究，将其分为肾虚髓亏、脾气不足、血行不畅3个主证，这些主证均可夹杂相关兼证，分别为燥热津伤、肾阳亏虚、湿热内蕴、肝血不足证。

3 临床研究

3.1 辨证论治

汪德芬[14]运用自拟化湿壮骨方(苍白术、滑石、生薏仁、黄柏、姜半夏、茯苓、骨碎补、川续断、鸡血藤、威灵仙、当归、甘草)治疗湿热伤肾、瘀血阻络证，玉女煎加味治疗津伤燥热、脉络瘀阻证，六味地黄汤加味治疗肝肾阴虚、瘀血内停证，自拟糖骨方加味(黄芪、骨碎补、麦冬、川芎、焦杜仲、怀牛膝、炒山药、煅牡蛎、独活、知母)治疗气阴两亏、肾虚血瘀证，自拟二仙二地汤加味(仙灵脾、仙茅、生地黄、地骨皮)或肾气丸加减治疗阴阳两虚、水瘀互结证。夏士宇[19]辨证治疗62例DOP患者，脾胃虚弱型应用当归地黄汤治疗，淤血阻滞型采用益气养阴活血方治疗，均取得良好疗效，患者症状明显改善。何斌[20]辨证论治老年糖尿病骨质疏松症，将其分为肾精亏虚型、脾肾两虚型，分别采用左归丸合虎潜丸加减、右归丸合理中丸加减，均较西药对照组疗效显著。刘明慧等[21]辨证论治骨痿，肝肾不足证使用左归丸、右归丸加减治疗补益肝肾，脾胃气虚证使用六君子汤、补中益气汤加减治疗改善脾胃功能，与西药合用，治疗效果优于单纯西药组。

3.2 中药复方治疗

王志全[22]将60例DOP肾型患者随机分为2组，对照组30例患者采用基础降糖治疗加阿法骨化醇口服，30例实验组在对照组治疗基础上加健骨丸(鹿角、阿胶、狗脊、六神曲、黄柏、熟地黄、茯苓、三七)，结果：实验组较对照组，在临床症状改善明显，且在尿钙排出的减少，骨钙素(bone gla protein，BGP)、Ⅰ型原胶原氨基端肽(type Ⅰ tropocollagen amino peptide，PINP)的增加、骨密度的增加方面均具有优势。陈杰[23]将86例患者随机分为实验组(43例)和对照组(43例)，对照组予降糖+骨化三醇治疗，实验组在治疗组的基础上加用补肾健脾活血汤(熟地、杜仲、生黄芪、枸杞、川牛膝、丹参、知母、鹿角胶)，结果：骨化三醇联合补肾活血汤可改善患者症状，改善空腹血糖、糖化血红蛋白、血钙、骨密度水平。李跃京等[24]研究对象为对照组和治疗组各40例患者，两组患者均在原有降糖方案的基础上控制血糖，对照组予服用阿仑膦酸钠，治疗组服用驻春胶囊(淫羊藿、肉苁蓉、木瓜、蛇床子、丹参等)，结果表明驻春胶囊能改善临床症状、增加骨密度，提高血钙和骨钙素水平、降低抗酒石酸酸性磷酸酶5b水平，且在改善临床症状和骨钙素方面均优于对照组。曲震等[25]的研究，实验组和对照组均使用常规西药治疗，实验组中使用中医温阳益气活血治疗，给予骨疏康颗粒剂(黄芪、淫羊藿、牡蛎、当归、川牛膝、桑寄生、补骨脂)口服，结果实验组在骨密度、血钙、血磷、碱性磷酸酶、尿钙/肌酐的改善方面均优于对照组。

3.3 针灸推拿、穴位贴敷、运动等中医疗法

针灸推拿等疗法，作为中医独特的非药物性疗法，具有简单方便、疗效显著等优势。彭冉东等[26]将102名绝经后糖尿病骨质疏松症患者随机分为治疗组(51例)和对照组(51例)，两组患者均控制血糖、服用碳酸钙或者维生素D基础治疗，对照组基础治疗+仙灵骨葆胶囊，治疗组基础治疗+仙灵骨葆胶囊+八段锦功法治疗，结果显示治疗组临床疗效更明显，在跌倒发生率的降低、骨密度的提高、尿脱氧吡啶啉/肌酐水平的下降方面均优于对照组。张柱基等[27]运用牛萸散穴位贴敷治疗2型糖尿病骨质疏松症，对照组采用常规治疗，治疗组采用穴位贴敷+常规治疗，结果显示治疗组疼痛评分、骨密度、碱性磷酸酶改善更明显，提出常规治疗加牛萸散穴位贴敷治疗2型糖尿病合并骨质疏松症的效果良好，临床值得推广。李继民[28]采用功能锻炼辅助针灸推拿治疗骨质疏松性腰椎蜕变合并糖尿病，研究显示将100名患者随机分为两组，对照组(50例)采用针灸推拿治疗，观察组(50例)在对照组的基础上加以功能锻炼辅助治疗，观察组疼痛维持时间、疼痛评分评分、Cobb角、骨密度、总有效率、不良反应发生率均优于对照组。聂焱等[29]对12例DOP患者行背腧穴温和灸治疗，并检测治疗前后治疗前后血清中骨保护素(osteoprotegerin，OPG)，核因子-κB受体活化因子(receptor activator of NK-κb ligand，RANKL)和糖蛋白 Dickkop(dickkop，DKK-1)的表达水平，结果显示治疗后OPG水平明显上升，其余两项未见明显改变，OPG/RANKL比值上升，其作用机制可能于上调OPG水平有关。

4 实验研究

4.1 单味中药

用现代实验来解释传统中医理论是目前中医科学化的重要途径，通过动物实验，阐明中药治疗DOP的机理，为指导临床用药提供客观依据。柳辰玥[30]通过实验研究探讨桑叶水提取液对DOP大鼠作用机制，结果表明桑叶水提液能降低DOP大鼠的血糖情况，改善糖耐量，提高骨量，改善骨微结构；能够抑制AGEs/RAGE/Nox4/NF-κB信号通路中相关蛋白的表达，升高血清中超氧化物歧化酶(SOD)水平，减轻骨组织的氧化损伤；抑制TRPV6/CaBP-28k/VDR信号通路中相关蛋白的表达，调节骨组织的钙代谢；降低氧化物酶体增殖物激活受体γ(peroxisome proliferator-activated receptors-γ，PPARγ)表达调节DOP大鼠的脂质代谢，进而促进骨形成。杨威[31]认为骨折的糖尿病大鼠血清钙、磷及骨密度均下降，骨痂组织中骨形态发生蛋白2(bone morphogenetic protein-2，BMP-2)、OPG减少，从而导致DOP大鼠骨折愈合较差。而白藜芦醇可以使DOP大鼠降低，升高血清钙、磷水平，并提高BMP-2、OPG的表达，促进骨折愈合，为白藜芦醇临床用于糖尿病骨质疏松骨折提供实验研究基础。肖林[32]通过实验研究发现何首乌可以调节DOP大鼠的血糖水平，改善糖化血红蛋白、血脂；能够调节DOP大鼠血钙，稳定碱性磷酸酶(alkaline phosphatase，AKP)、OPG水平，增加骨密度；可以改善DOP大鼠骨组织中胰岛素样生长因子1(insulin like growth factor-1，IGF-1)、BMP-2水平，促进骨形成。

4.2 复方中药

楚淑芳等[33]、陈叶[34]对滋肾降糖丸治疗DOP进行实验研究，滋肾降糖丸组成：黄芪、生熟地、五味子、淫羊藿、仙茅、仙灵脾、鳖甲、龟板、狗脊等。楚淑芳等[33]采用腹腔注射链脲佐菌素建立DOP大鼠模型，并随机分为模型组、中药高剂量组、中药低剂量组治疗，治疗12周后，结果显示治疗组大鼠的骨密度明显改善，且高剂量组骨小梁机构改善明显。陈叶[34]研究显示滋肾降糖丸通过上调Wnt/P-catenin信号通路中的重要分子的基因表达，促进骨形成，抑制骨破坏，改善骨形态，增加骨密度，调节骨代谢，从而防治骨质疏松。张贤梅等[35]通过实验发现的，糖松康合剂(生龙蛎、桑寄生、川续断、淫羊藿、黄柏、天花粉)能提高DOP大鼠的血钙、血磷、血镁及骨密度，并促进IGF-1和胰高血糖素样肽-1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)的表达，其作用机制与调节IGF-1、GLP-1的活性有关，但相关信号通路有待进一步研究。闵文等[36]通过实验研究明确绝经后骨质疏松症出现糖代谢紊乱，并阐明补肾通络方(淫羊藿、骨碎补、川续断、蜈蚣、全蝎、茯苓、白芍、甘草)通过促进脂肪及骨骼肌的氧化物酶体增殖物激活受体γ辅助激活因子 1α(peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator 1-alpha，PGC-1α)表达，增加葡萄糖转运蛋白4(glucose transporter 4，GLUT4)的表达，从而提高糖代谢的水平。

4.3 针灸疗法

程斌等[37]选取符合诊断标准的DOP大鼠随机分成针刺组、阳性药物组与模型组，三组均使用二甲双胍作为基础用药，分别给予夹脊穴针刺、碳酸钙+阿法D3、0.9%氯化钠注射液灌胃，治疗6周后结果显示，针刺组可改善DOP大鼠的血糖、升高血钙，提高血清胰岛素水平，并增加骨密度(P<0.01)，这些结果和阳性药物组的结果差异无统计学意义 (P>0.05)，故针刺夹脊穴可以改善DOP大鼠的骨流失。刘婷[38]通过实验研究不同时辰电针足少阳胆经经穴对2型糖尿病大鼠的骨代谢、糖代谢的影响，将6只SD大鼠纳入对照组，其余40只造模成功后分为5组，分别为子时胆经经穴组，辰时胆经经穴组，子时非经穴组，辰时非经穴组，模型对照组。经穴、非经穴组按时辰开始电针干预，对照组和模型组不进行干预。结果显示治疗组血糖均有所改善，子时经穴组效果更明显；电针足少阳胆经穴可以有效改善胰岛素抵抗，但不同时辰差异不明显；同时可改善胰腺组织状态，促进胰腺功能恢复，但不能明显改变骨密度。

5 总结与展望

近年来对于糖尿病性骨质疏松症的研究逐渐增多，中医药以其整体辨治、疗效确切、不良反应小而具有巨大的优势，从多角度、多方面、整体化治疗糖尿病骨质疏松症。目前对于DOP的发病机制、辨证论治方面各医家见解各不相同，导致在辨证及用药方面缺乏统一标准。在治疗方面，诸多医者运用中药或中西结合方法治疗DOP，疗效确切，一方面提高骨骼密度，另一方面增加骨骼强度。同时不少研究显示[23,39-41]，中医药在治疗骨质疏松的同时改善血糖水平。但中药成分复杂，作用机制研究尚不明确，难以形成统一化的标准在临床推广使用。在中医药实验研究方面，大部分集中于单味中药的实验研究，与中医的整体观念相背离。中药复方的实验研究多集中于对于DOP大鼠骨密度、骨代谢、糖代谢指标方面，缺少更进一步的细胞、分子水平、信号通路等更深层机制的研究，目前已有的研究中，仅限部分单个信号或蛋白、基因的研究，极少见将这些生物学机制串联起来，这些都有待医者们进一步深层研究。中医针灸推拿及其他外治法在治疗DOP方面，亦具有疗效。针灸、贴敷通过刺激局部，影响全身，调节骨代谢，但是目前临床及实验研究均很少见，且机制不明确。八段锦等中医功法配合药物治疗DOP的研究尚少，其对于改善骨质疏松引起的疼痛具有显著疗效，可以同时调节身心。

在未来的研究中，应注重的有：①理论与临床相结合，通过更多大样本、科学化的临床研究，对DOP的中医病因病机进行归纳总结，形成一个相对统一的辨证标准，更好的指导临床治疗。②基础研究与临床相结合，更注重对中药复方的药理研究，进行深层次的细胞、分子水平的探索，系统的揭示中药对成骨细胞和破骨细胞的作用，以进一步明确其作用机制，寻找全方位、多靶点、疗效优的治疗方案。③内治与外治相结合，针灸推拿贴敷以及功法锻炼等成为新的治疗方向，具有广阔的治疗前景，更需进一步大样本、多层次的研究，以探索其科学性。

随着科学技术的不断发展，以后更多的医者可以使用现代化的方法研究中医药治疗DOP的作用机制，为临床使用中医治疗糖尿病性骨质疏松症提供客观依据，同时也为治疗DOP提供可靠的新方法、新思路，使中医药治疗DOP具有更大的优势。