双黄连注射剂临床配伍文献评价

刘 英 ，杨小兰 ，詹 维 ，徐 敏 △

（1.四川省成都市第三人民医院，四川 成都 610031； 2.成都中医药大学附属医院针灸学校，四川 成都 610097； 3.成都中医大银海眼科医院，四川 成都 610084）

双黄连注射剂由金银花、黄芩、连翘3味中药制备，具有清热解毒、清宣风热的功效，并有抗菌、抗病毒、抗炎及增强免疫力的药理作用[1]。目前，其常见的临床静脉制剂为粉针及注射液，近年来关于该制剂与常用药物配伍禁忌的报道屡见不鲜。本研究中检索国内公开发表的文献，对其配伍情况进行归类分析，为临床合理用药提供参考。现报道如下。

1 资料与方法

以“双黄连”“配伍”为主题词，检索并阅读中国知网、万方数据库、维普期刊全文数据库 1990年 1月至2018年9月的相关文献，共检索出文献247篇，经筛选共纳入66篇，涉及药物48种。统计并分析双黄连注射剂的溶剂选择及与常用药物的配伍情况。

2 结果

2.1 与溶剂的配伍反应

共纳入8篇文献，5种配伍反应。双黄连注射液研究纳入4篇文献，3种溶剂。与0.9%氯化钠注射液（NS）配伍，药物体积分数不超过12.5%时，溶液4 h内稳定，可配伍[2-5]；与 10%葡萄糖注射液（10%GS）配伍，药物体积分数不超过10%时，溶液4 h内稳定，可配伍[2-3]；与5%葡萄糖注射液（5%GS）配伍，不溶性微粒数超标，不宜配伍[4-5]。双黄连粉针研究纳入4篇文献，5种溶剂。与NS配伍后含量、外观、pH无明显变化，不溶性微粒数符合要求，可配伍[6]；与5%GS配伍，药物质量浓度不超过7.2 g/L时，不溶性微粒数未超标，可配伍[6-7]；与10%GS和复方葡萄糖注射液配伍[6]，药物质量浓度为12 g/L时，3 h内不溶性微粒数未超标[8]，可配伍；与10%GS和5%GNS配伍后，不溶性微粒数超标，不宜配伍，该研究中药物质量浓度为6 g/L，但由于在监测不溶性微粒时，使用样品液与5 mL注射用水稀释，可能生成不溶性微粒[9]，与复方葡萄糖注射液配伍时，黄芩苷、连翘苷含量明显降低，不宜配伍[5-6，9]。

2.2 与抗感染药物的配伍反应

2.2.1 青霉素类注射剂

共纳入13篇文献，5种配伍反应。9个研究结果显示，与青霉素钠配伍后，不溶性微粒增多，超过药典标准，不推荐配伍[10-18]。3个研究的结果显示，与氨苄西林配伍后，溶液颜色变深，pH 下降，不宜配伍[11-12，19]，但另4个同类研究结果显示，配伍后，外观、pH、溶血试验无变化，可配伍[15，18，20-21]。2 个研究结果分别显示，双黄连注射液与哌拉西林钠在NS条件下配伍后，外观、pH、溶血试验无变化，可配伍[20]；而粉针剂与哌拉西林钠在5%GS条件下配伍后，4 h后pH下降，吸光度上升10%，不宜配伍[15]。1个研究结果显示，与苯唑西林钠配伍后，外观、pH、溶血试验无变化，但未检测不溶性微粒，配伍可行性有待继续验证[20]。1个研究结果显示，与阿莫西林克拉维酸钾配伍后出现沉淀，不宜配伍[22]。

2.2.2 头孢菌素类注射剂

共纳入15篇文献，5种配伍反应。8个研究结果显示，与头孢唑林配伍后，外观、pH、药物含量较稳定，不溶性微粒符合标准，可配伍使用[12-13，21，23-27]；而与头孢噻肟[13，19，27-30]或头孢曲松钠[29]配伍后，不溶性微粒数超标，不宜配伍；与头孢呋辛[31-32]或头孢替安[22]配伍后出现沉淀，不宜配伍。

2.2.3 喹诺酮类注射液

共纳入14篇文献，7种配伍反应。研究结果显示，与左氧氟沙星[29，33-36]、诺氟沙星（或培氟沙星）[33，37]配伍后，不溶性微粒数超标，不宜配伍；而与氟罗沙星[33，38-40]、环丙沙星[11，18，33，41]、诺氟沙星[11，42]配伍后，均出现白色沉淀，不宜配伍；1个研究结果显示，与帕珠沙星配伍后，外观、pH、药物含量均较稳定，不溶性微粒数符合要求，可配伍[32]。

2.2.4 氨基苷类注射液

共纳入19篇文献，9种配伍反应。研究结果显示，与庆大霉素[11-12，15-16，23，40-41，43-47]、妥布霉素[11，15，41，43，48]、阿米卡星[11-12，49-50]、丁胺卡那[15，51]、小诺米星[15，41]配伍后，出现深色沉淀，不宜配伍；与卡那霉素配伍后，出现沉淀，不宜配伍[15，40，44，46，49，52]；与奈替米星[53]或依替米星[54]配伍后均出现褐色沉淀，不宜配伍。

2.2.5 其他

共纳入16篇文献，6种配伍反应。5个研究结果显示，与红霉素配伍后出现沉淀，不宜配伍[21，29，46-47，55]；4个研究结果显示，与利巴韦林配伍后外观、pH、药物含量均无变化，不溶性微粒数未超标，可配伍[25，40，56-57]；2个研究结果显示，与磷霉素配伍后，出现沉淀，不宜配伍[22，58]；2个研究结果分别显示，与林可霉素配伍后，输液管中出现沉淀[59]，但实验室条件下两者未出现沉淀[12]，综合考虑，不推荐配伍；2个研究结果分别显示，与吉他霉素配伍后，外观、pH、药物含量及体外抑菌均无影响[15]，但疗效下降[47]，综合考虑，配伍性不明；3个研究结果分别显示，与氯霉素[11]、链霉素[46]、林可霉素[48]配伍后出现沉淀，均不宜配伍。

2.3 与心血管系统药物的配伍反应

共纳入4篇文献，8种配伍反应。3个研究结果显示，与尼可刹米、山梗菜碱、间羟胺、多巴胺配伍后，外观、pH、药物含量均无变化，但未检测不溶性微粒，配伍性不明确[21，46，60]；另有研究结果显示，与毛花苷 C、毒毛花苷K配伍后，外观、pH、药物含量均无变化，但未检测不溶性微粒，配伍性不明确[60]；与肾上腺素配伍后，药物含量下降，不宜配伍[32]。

2.4 与维生素电解质静脉药物的配伍反应

共纳入6篇文献，7种配伍反应。3个研究结果显示，与维生素C配伍后，pH、含量降低，且出现沉淀，不宜配伍[20，41，61]；2 个研究结果显示，与维生素 B6配伍后出现浑浊，不宜配伍[41，62]；另有研究结果显示，与氯化钙配伍后出现浅色浑浊，不宜配伍[47]；与碳酸氢钠配伍后，颜色加深，pH略升高，不宜配伍[32]；与葡萄糖酸钙或硫酸镁配伍后6 h内，外观、pH、药物含量均无变化，但不溶性微粒等指标未检测，配伍性不明[32]。

2.5 与激素类静脉药物的配伍反应

共纳入9篇文献，3种配伍反应。6个研究结果显示，与地塞米松配伍后，外观、pH、药物含量均无变化，不溶性微粒略微增加，但符合药典标准，可配伍[17-19，25-26，46]；3个研究结果显示，与氢化可的松配伍后，外观、pH、药物含量均无变化，不溶性微粒数符合药典标准，可配伍[19-20，27]；1个研究结果显示，与垂体后叶素配伍后出现沉淀，不宜配伍[55]。

2.6 与中成药静脉药物的配伍反应

共纳入2篇文献，1种配伍反应。2个研究结果显示，双黄连粉针与穿琥宁配伍后，外观、pH、药物含量均无变化，不溶性微粒数符合要求，可配伍[63-64]。

2.7 与其他静脉药物的配伍反应

共纳入5篇文献，5种配伍反应。研究结果显示，与利巴韦林[12，20]、呋塞米[46，60]、三磷酸腺苷（或辅酶 A）[20]、西咪替丁[32]配伍后，外观、pH、药物含量均无变化，但均未检测不溶性微粒数，配伍性不明确。

3 讨论

3.1 溶剂选择

双黄连注射液的药品说明书推荐溶剂为NS或5%GS、10%GS，但试验结果显示，与5%GS配伍后不溶性微粒数增加；与NS或10%GS配伍时，当药物浓度大于一定范围，不溶性微粒数超过药典标准。其原因可能与双黄连中主要成分黄芩苷在pH较低时易析出有关。5%GSpH为 3.2～6.5、10%GS pH 为 4.5～7.5、NS pH 为 5～7，双黄连注射液pH为5～7，因此，加入5%GS对pH影响较大，更易析出微粒，导致不溶性微粒超标[2-5，65-66]。双黄连冻干粉针的药品说明书推荐溶剂为NS或5%GS，其中与5%GS配伍时，随着药物浓度的增加，不溶性微粒数会增多，原因同上。因此在选择溶剂时应严格按说明书推荐溶剂配伍，控制药物质量浓度，避免不溶性微粒数超标。

3.2 配伍药物选择

本研究中涉及药物48种，主要为抗感染药物（共32种），其中仅头孢唑林、帕珠沙星和利巴韦林证实可与双黄连注射剂配伍使用。21种药物出现浑浊或沉淀，5种药物出现不溶性微粒增多，其余3种药物出现颜色加深、药物含量变化等不宜配伍的现象。针对出现沉淀的现象，有研究将双黄连与环丙沙星配伍产生的沉淀再度加入0.1 mol/L氢氧化钠溶液时，沉淀消失，当再次加入0.1 mol/L盐酸溶液时，沉淀再度析出，可见，该沉淀的产生与酸性环境密切相关[33]。另有研究指出，在pH＜4时，双黄连注射剂有效成分黄芩苷易析出而出现浑浊及沉淀，同时pH的降低会导致药物溶解度降低，药物颗粒增大，不溶性微粒数超标[25]。因此，双黄连注射剂与酸性药物配伍应谨慎。

3.3 合理用药

双黄连注射剂与很多药物存在配伍禁忌，原因可能为药物中的连翘苷、绿原酸及黄芩苷等均含有二酚羟基结构，此结构在碱性溶液中不稳定，易被水溶解；同时，黄芩苷作为制剂主要有效成分，在pH＜4.0时会出现沉淀或浑浊[26]。因此，使用双黄连注射剂时，药师应加强处方审核及用药监护；与其他药物联用时，应避免连续或混合输液，2种不同液体间需进行冲管操作；输液过程中护士及药师认真观察液体变化，当出现变色、浑浊、沉淀等情况时，及时停止输液，上报处理[67]。