中药单体及其有效成分干预阿尔茨海默病的机制研究进展

张运辉，杨梦琳，伍大华

(1.重庆三峡医药高等专科学校中医学院，重庆 404120；2.湖南中医药大学中医基础学院，湖南 长沙 410208；3.湖南中医药大学中西结合医院,湖南 长沙 410006)

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)即老年性痴呆症类型之一，具有致残率高、死亡率高的特点，是一种以进行性痴呆为主的中枢神经系统的退行性疾病，其特征性病理变化为大脑皮层萎缩，伴有淀粉样β蛋白(Aβ)聚集所致的老年斑、Tau蛋白异常磷酸化所引起的神经元纤维缠结、记忆性神经元广泛凋亡及变性、突触的大量丢失。进入21世纪以来，随着我国人口的老龄化进程加快，AD的发病率呈逐年上升态势。近年来，国内外学者对AD发病机制的研究取得了突破性的进展，目前认为占主导的主要是胆碱能系统学说、β-淀粉样级联学说、Tau蛋白过度磷酸化学说、氧化应激反应及自由基学说、炎症反应学说、神经细胞凋亡学说及突触可塑性损伤学说等。目前，西医治疗AD尚无法完全治愈，而中药单体及其有效成分从中医整体观念出发，对于复杂疾病的形成和发展进程可以进行多靶点、多环节、多途径的调控，这种作用优势非常切合AD发病的多因素和复杂病理生理机制。中药单体及其有效成分经过长期的实验研究和临床实践，其治疗效果已得到人们充分的肯定，并且具有安全性高和副作用少的优势，因此其对AD的干预机制也愈加受到关注与重视。中药的成分及作用机制较复杂，研究相对欠缺，而中药单体的成分较单一而具体，其研究较多而深入。近年来，越来越多的学者致力于中药单体及其有效成分干预AD发病机制的研究，其机制主要通过改善胆碱能系统学说、抑制β-淀粉样蛋白聚集及Tau蛋白过度磷酸化、抑制氧化应激反应及清除自由基、拮抗炎症反应、抑制神经元凋亡和改善突触可塑性损伤等方面，以保护神经元，能有效地延缓和抑制AD的发生发展，从而起到了极大地防治AD的作用。本文现将近5年中药单体及其有效成分干预AD发病机制的研究进展做一综述。

1 抑制AD的β淀粉样蛋白聚集和Tau蛋白的异常磷酸化

大量研究证实，以淀粉样β蛋白(Aβ)沉积所形成的神经元斑块(SP)和高度磷酸化Tau蛋白聚集所导致的神经元纤维缠结(NFT)严重妨碍了大脑的学习记忆功能，是AD的主要病理特征，而且Aβ异常聚集和Tau蛋白过度磷酸化都会导致神经元广泛的丢失，最终导致学习记忆力丧失。因此，拮抗淀粉样β蛋白(Aβ)聚集和Tau蛋白过度磷酸化是干预AD发病的主要措施之一。

梅峥嵘等[1]研究发现，葛根素提取物通过抑制β-分泌酶蛋白的表达，拮抗β-分泌酶的活力减少Aβ的生成，从而对AD细胞模型起到保护作用。杨晓颖等[2]实验发现，何首乌提取物二苯乙烯苷可能通过下调APP、PS1基因的表达，从而对APP/PS1双转基因小鼠起到保护作用。吴燕春等[3]实验证实，绞股蓝正丁醇能通过拮抗快速老化SAMP8小鼠APP蛋白的生成，下调Aβ蛋白的表达，从而起到防治AD的作用。杨翠翠等[4]实验发现，山茱萸环烯醚萜苷能通过拮抗冈田酸拟AD细胞模型Scr在Tyr416位点的磷酸化降低其抑制PP2Ac磷酸化，从而恢复PP2A活力，促进Tau蛋白的去磷酸化，最终抑制Tau蛋白高度磷酸化，提示山茱萸环烯醚萜苷可能有利于治疗AD。谢文执等[5]研究证实，头顶一颗珠水煎液能提高冈田酸诱导AD模型大鼠脑海马PP2A活性，下调Tau蛋白磷酸化水平，从而改善AD模型大鼠学习记忆能力。

2 改善AD胆碱系统

大量的研究表明，在AD的发生和发展过程中，胆碱能神经细胞的丢失被认为是引起痴呆的重要因素之一。AD患者脑内胆碱能神经细胞损害严重，同时脑组织中胆碱乙酰转移酶(ChAT)活性明显减低，但是乙酰胆碱酯酶(AchE)活性却显著增强，因此乙酰胆碱含量明显下调，最终导致以学习记忆衰退和认知功能障碍为主的临床表现，从而产生痴呆症状。所以改善胆碱能神经系统功能成为干预AD发病的重要方法之一。

帕丽达·阿不力孜等[6]实验显示，阿里红提取物乙酸乙酯部位能降低Aβ诱导的AD模型大鼠AchE活性，从而改善AD模型大鼠的学习记忆能力。张忠立等[7]研究发现，延龄草提取物能降低H/MAD模型大鼠的AchE含量，从而增强H/MAD模型大鼠的学习记忆能力。杨久山等[8]实验发现，连翘酯苷能抑制东莨胆碱致AD模型小鼠大脑皮层AchE活性，从而提高AD模型小鼠的学习记忆功能。王海波等[9]实验证明，钩藤生物碱部位能提高D-半乳糖模型大鼠血清ChAT水平，降低AchE活性，从而改善AD大鼠的学习记忆能力。王虎平等[10]实验发现，当归多糖能上调AD模型大鼠血清ChAT水平，下调AchE活性，从而提高AD大鼠的学习记忆能力。荆治华等[11]研究发现，银杏叶提取物能增强T2DM伴AD模型大鼠脑内ChAT水平，抑制AchE活性，从而改善AD大鼠的空间记忆能力。

3 拮抗氧化反应及清除自由基

大量研究证实，氧化应激损害是AD病理产生的早期特征。大脑退化过程中，神经元细胞膜上不饱和脂肪酸不断被氧化，产生大量自由基，生成过氧化脂质(LPO),毒性最突出的是代谢产物中丙二醛(MDA)，妨碍神经元的正常代谢和正常功能。而机体存在自由基清除系统，最重要的是超氧化物歧化酶(SOD)与谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)、过氧化氢酶(CAT)等抗氧化系统。因此抑制氧化应激反应及清除自由基成为干预AD发病的重要措施之一。

吴燕春等[12]实验发现，绞股蓝正丁醇提取物能促进AD模型小鼠SOD、GSH-Px产生，拮抗MDA的生成，从而提高AD小鼠学习记忆能力。汪婷婷等[13]研究证实，染料木素能提高D-半乳糖联合Aβ25-35双侧海马注射诱导AD模型大鼠血清SOD活性和GSH-Px含量，减低血清MDA含量，从而增强AD模型大鼠学习记忆能力。陈宁园[14]研究发现，火麻仁提取液能提高D-半乳糖模型大鼠脑组织SOD活性，降低MDA含量，从而改善AD模型大鼠学习记忆障碍。潘艳芳等[15]实验证实，大黄酚能拮抗Aβ1-42诱导AD模型大鼠MDA含量，提高SOD活力和GSH-Px含量，从而提高AD模型大鼠学习记忆能力。 冯超等[16]研究发现，天麻素能提高Aβ1-42诱导AD模型大鼠SOD、GSH-Px活性，下调MDA的含量，从而使AD模型大鼠发挥抗氧化作用。

4 抑制AD神经元凋亡

多项研究证实，神经元的广泛丢失是AD的主要病变特征之一，从而导致AD患者的学习记忆障碍。AD的细胞凋亡机理与Aβ高度聚集、下调拮抗凋亡蛋白Bcl-2蛋白表达、激活促神经元凋亡蛋白Bax过表达、氧化应激反应、半胱天冬酶(Caspase)激活、细胞周期中诸多因素调控异常及能量代谢失常密切相关。因此，拮抗神经元凋亡成为干预AD发病的重要内容之一。

王瑞婷等[17]研究发现，黄芩茎叶总黄酮通过上调Bcl-2的表达，下调Bax的表达，从而抑制Aβ25-35诱导AD模型大鼠海马神经元凋亡。张玥等[18]研究证实，灵芝三萜类化合物能抑制AD模型大鼠海马凋亡阳性细胞减少，从而减少AD大鼠海马神经元凋亡。李悦等[19]研究发现，琐琐葡萄多糖能增加Aβ25-35诱导AD模型大鼠正常海马神经元数量，降低神经元异常凋亡率，发挥改善AD学习记忆能力和保护神经元的作用。林茂等[20]实验发现，绿原酸可以提高Aβ25-35诱导PC12细胞的细胞存活率，减少凋亡率，降低Caspase-3的表达，从而抑制Aβ25-35致PC12细胞凋亡。叶茂盛等[21]研究证实，人参皂苷Rg1能减少Aβ致AD模型大鼠海马组织TUNEL阳性细胞，从而抑制Aβ诱导AD大鼠的细胞凋亡。黄佳佳等[22]研究发现，蒲公英总黄酮能上调提高Bcl-2的表达，抑制Bax蛋白的表达，从而减少Aβ25-35致神经元细胞的细胞凋亡。叶茂盛等[23]实验证实，姜黄素能能降低Aβ致AD模型大鼠海马组织CA1区TUNEL阳性细胞，从而抑制Aβ诱导AD大鼠的细胞凋亡。

5 拮抗AD炎症反应

大量的研究显示，大脑的神经炎症反应是AD的重要特征之一，其能引起AD患者神经元大量的凋亡。而神经炎症反应的发生主要因为小胶质细胞的激活。Aβ能够激活星形胶质细胞和小胶质细胞，引起大量炎症介质的产生如炎性细胞因子损伤(其中典型的炎性细胞因子包括IL-1、IL-6、TNF-α)、核转录因子(NF-κB)、趋化因子等；脑内的大量炎症介质能直接损伤神经元，并诱导Aβ的过度聚集，形成恶性循环。因此，抑制炎症反应成为干预AD发病的重要方法之一。

ZENG等[24]研究证实，淫羊藿苷可能通过阻滞TAKI/IKK/NF-κB及JNK/P38MAPK通路,拮抗神经炎症发挥对AD炎症小鼠的保护作用。杨柏龄等[25]实验发现，短管兔耳草总黄酮能降低SAMP8小鼠脑皮层及海马CA1区组织IL-1、IL-6、TNF-α含量，从而改善SAMP8小鼠行为学。单铁英等[26]研究证实，黄芪提取物能通过拮抗COX-2和iNOS等信号转导途径，从而提高Aβ25-35诱导AD模型大鼠学习记忆能力。周天等[27]实验证实，通天草能降低APP/PS1双转基因小鼠海马组织IL-1β、TNF-α含量，从而改善APP/PS1双转基因小鼠学习记忆能力。张路赢等[28]研究发现，血竭素高氯酸盐能上调AD模型大鼠海马组织的TGF-β1和p-SMAD2的表达水平，从而抑制AD模型大鼠的炎症反应，改善其学习记忆能力。

6 改善AD突触可塑性

国内外学者一致认为，突触可塑性是一种与学习记忆密切相关的细胞机制，神经突触丢失是AD的早期重要的发病机理之一。突触传递的长时程(LTP)增强一直被广泛地认为是学习记忆的神经基础之一。一般学者认为，LTP的产生需要N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDA)的诱发。NMDA受体是由不同亚单位NR1、NR2、NR3组成的异聚体，其能对突触可塑性及皮质和大脑海马神经元LTP的起主要调控作用。突触素(SYP)是突触早期损伤的特异性标志物。突触后致密物质(PSD)-95是突触传递密切相关的主要蛋白之一，与突触可塑性及其生物学功能紧密相关。多项实验证实，cAMP-CREB-BDNF-LTP通路是探讨AD海马组织LTP及突触可塑性的重要信号通路。因此，改善突触可塑性成为干预AD发病的重要措施标之一。

林玲等[29]实验发现，西红花苷能增强海马LTP和GAP-43的表达，从而改善AD模型大鼠的学习记忆能力。刘四军等[30]实验发现，石菖蒲有效成分可以上调NG108-5细胞体外诱导AD模型的突触相关蛋白突触素蛋白(SYP)表达来改善突触功能，从而使学习记忆和认知能力提高。李小慧[31]实验发现，淫羊藿次苷可通过提高BDNF/TrkB/CREB信号通路改善Aβ25-35诱导AD模型大鼠的突触功能。周水妹等[32]研究发现，原花青素能通过上调CREB蛋白的表达，改善突触可塑性，从而提高AD模型大鼠的学习记忆能力。马丽娟[33]实验发现，琐琐葡萄糖黄酮和琐琐葡萄糖多糖能提高Aβ25-35诱导AD模型大鼠海马p-CREB、BDNF蛋白的表达，从而对海马突触有保护和增强作用。谢文执[34]研究发现，头顶一颗珠可提高OA诱导的AD模型大鼠海马组织Synapsin、SYP、NMDA-2B三种突触蛋白的表达，从而改善AD模型大鼠认知功能障碍的目的，且具剂量依赖性。

7 讨论与展望

总之，随着人类社会老龄化加剧，AD已经成为影响老年人生活质量的主要疾病之一，患病率呈逐年上升趋势，但其机制尚不完全清楚，且目前临床上只能改善AD患者的症状，尚无法根治，而中药具有整体综合治疗，多途径、多环节、多靶点作用的独特优势，对于防治AD具有巨大的潜能。目前AD中药治疗尤其是一些中药单体及其有效成分的在实验研究和临床应用上已取得重大进展。以现代生物学对AD的研究成果为基础，从多层次、多角度深入研究中药单体及其有效成分干预AD发病的多途径作用机制，有利于进一步提高中药单体及其有效成分在AD防治中的临床价值和医学意义，同时为研发临床疗效更优、毒性更小、副作用更少的AD防治药物提供更多的思路和方向。