高同型半胱氨酸血症与正常高值血压相关性的研究进展

陶燕楠，杨传华2，杨 洁2，曾 梦，王岚淼，吕茂国，张守涛，邱 璐

高血压作为世界范围性疾病，是心脑血管疾病的独立危险因素，而其持续较高的发病率和病死率，决定着高血压的防治时间需逐步前移，由此，正常高值血压越来越引起学者们的关注。《中国高血压防治指南2010》提出的正常高值血压[1]与2003年JNC7提出的高血压前期[2]的概念一致，即收缩压处于120～139 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)和(或)舒张压80～89 mmHg。据调查，中国35～64岁人群中，正常高值血压的年龄标化患病率男性约为34.2%，女性约为30.2%[3]。而我国的另一项流行病学调查显示，正常高值血压者6年后进展为高血压的概率约为血压正常者的4倍[4]。因此，干预正常高值血压显得格外重要。有学者认为，检测血浆同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy，化学名为2-氨基-4-巯基丁酸)水平将有利于提前干预血压进展[5]。同型半胱氨酸又名高半胱氨酸，是人体内一种含硫氨基酸，是蛋氨酸(即甲硫氨酸)和半胱氨酸代谢过程中的重要中间产物。目前国际上对Hcy的正常分界点尚未规范标准。2006年《缺血性脑卒中和短暂脑缺血发作预防指南》中将空腹血浆Hcy>10 μmol/L定义为高同型半胱氨酸血症(hyperhomocysteinemia，HHcy)[6]。经临床研究观察发现，更多的医疗机构将血浆Hcy正常范围定义为5～15 μmol/L，血浆Hcy浓度>15 μmol/L则为HHcy。血浆Hcy处于16～30μmol/L称为轻度HHcy，30～100μmol/L为中度HHcy，>100 μmol/L者为重度HHcy。有研究结果显示，血浆Hcy每升高5 μmol/L，缺血性心脏病发病风险升高32%，每降低3 μmol/L，缺血性心脏病发病风险降低16%[7]。

1 Hcy的代谢途径

Hcy在体内有4种代谢途径。其一，甲基化途径：以N5-甲基四氢叶酸作为甲基供体，经蛋氨酸合成酶和辅酶维生素B12甲基化生成蛋氨酸；或在甜菜碱-高半胱氨酸甲基转移酶(BHMT)的作用下，将甜菜碱再甲基化生成蛋氨酸和二甲基甘氨酸。前一过程可在所有体细胞中进行，而后一过程只在肝脏和肾脏细胞中进行；其二，转硫化途径：Hcy由维生素B6依赖的β-胱硫醚合成酶(CBS)催化，与丝氨酸结合生成胱硫醚，最终转变为半胱氨酸，进一步代谢为硫酸盐分泌到尿液中排泄；其三，直接代谢：直接由细胞内释放到细胞外基质中。

2 造成血浆Hcy水平升高的因素

2.1 摄入过多 高蛋氨酸饮食。

2.2 遗传学因素 遗传变异导致的参与Hcy代谢的酶代谢障碍。

2.3 Hcy代谢因素 Hcy代谢过程所需的维生素B6、维生素B12会影响Hcy代谢中关键酶的活性，从而影响Hcy的代谢；四氢叶酸(FH4)作为叶酸的活性形式，是一碳单位的运载体，一碳单位可与FH4分子结合形成N5-甲基四氢叶酸，因此，若人体缺乏叶酸也会造成Hcy水平升高。

2.4 疾病和药物因素 严重硬皮病、甲状腺功能低下、雌激素水平低、恶性贫血、急性淋巴细胞性白血病、肾功能减退、肥胖、恶性肿瘤等疾病可引起血浆Hcy水平升高；烟酸、苯妥英钠、卡马西平(酰胺咪嗪)、异烟肼、氨甲蝶呤等药物可致HHcy。

2.5 不良生活方式 大量饮酒、吸烟以及长期喝咖啡、缺少锻炼等不良生活方式也会导致血浆Hcy水平升高[8]。

3 HHcy升高血压的研究机制

目前对于同型半胱氨酸的研究不在少数，更是有学者统计分析了同型半胱氨酸与血压升高的相关性。大量临床研究表明，血浆Hcy水平与高血压呈正相关[9-14]。李瑞瑞等[15]通过测定382例原发性高血压病人的血浆Hcy，认为Hcy水平与血压水平相互促进。曹立平等[16]通过比较不同级别高血压病人的Hcy水平和颈动脉内中膜厚度及斑块情况，总结出HHcy在一定程度上可提示原发性高血压病人血压的控制情况。大量研究结果显示，正常高值血压者已经存在Hcy水平升高，提示Hcy水平的升高与正常高值血压的发生相关，Hcy升高可能是正常高值血压的独立危险因素[14，17-19]。贾建峰等[20]研究结果显示血清Hcy浓度越高，血压水平越高。王建华[10]、曹立平等[16]的研究结果及吴邵燕等[21]的Meta分析结果提示，定期监测血Hcy水平可以评估血压水平。何莉等[22]的综述中从血管紧张素、血钙、胶原蛋白的表达、内源性硫化氢、一氧化氮(NO)的形成、血管损伤、血管平滑肌细胞增生、半胱氨酸、收缩蛋白、细胞外基质、脉搏波等方面论述血浆Hcy水平升高造成血压升高的机制；Sen等[23]则从硫化氢这一方面阐述HHcy与高血压的关系。鲍晓梅等[24]从Hcy破坏血管内皮导致动脉粥样硬化方面进行了详细的综述。现总结HHcy升高血压机制研究成果如下。

3.1 对血管内皮细胞功能的影响 Hcy可与血管内皮中NO反应，导致NO失去活性；Hcy在自身代谢过程中可产生H2O2自由基和羟自由基，启动和诱发氧化应激反应，通过氧自由基、超氧化物或H2O2增加NO降解。NO是血管内皮细胞释放的重要生理活性物质，Hcy通过以上两种途径，导致内皮细胞表面抗氧化能力下降，血管内皮细胞功能紊乱，最终导致内皮依赖性的血管舒张功能减弱。此外，Hcy与NO的反应产物s-亚硝基高半胱氨酸，具有强扩血管作用，Hcy升高时，NO含量减少，s-亚硝基同型半胱氨酸生成减少，直接导致血压升高。其次，细胞培养发现[25]，Hcy可导致大鼠主动脉内皮细胞分泌NO、内皮素(ET)、血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)平衡失调，使NO生成减少，一氧化氮合酶(NOS)活性下降，ET、AngⅡ生成呈时间和剂量依赖性的增加。ET具有很强的缩血管作用，还参与肾素和醛固酮的释放；AngⅡ除调节血管张力，还可造成心室肥厚，参与血管对炎症与损伤的反应，直接收缩血管；Hcy产生的活性氧可抑制环加氧酶的活性，减少前列环素(PGI2)的生成。这些可使扩血管物质减少、缩血管物质增加的综合因素，造成外周血管阻力增加，使血压升高。

3.2 对血管内皮细胞结构的影响 Quere等[26]的体外血管内皮细胞培养实验观察到，Hcy具有剂量依赖性的细胞毒性作用，且此毒性作用是可逆的。Hcy可促进内皮细胞DNA合成和复制，诱导静止期的内皮细胞提前进入下一细胞周期，促进内皮细胞增殖。此外，Hcy可通过激动氨基酸的受体(NMDA)、氧化还原受体(Redox)或增加细胞外Ca2+内流和线粒体Ca2+释放，促进血管内皮细胞增殖。血管内皮细胞增殖可增加内皮胶原的蓄积，并能造成正常血管的微纤维缺失或聚积紊乱，引起弹性蛋白和内皮胶原的比例下降， 使血管壁增厚，导致血管重构[27-28]，从而造成动脉硬化，引起体循环血管阻力增加，血压升高。

3.3 对肾血管的影响 Hcy升高可促使微量白蛋白从尿液排泄，造成肾小球硬化[29]；Hcy诱导血管重构，可损害肾小球和肾小管，使肾血流灌注减少，并降低肾小球滤过率，增加钠的重吸收[30]。无论是肾实质损害，还是肾血管疾病，均可使肾素分泌增多，同时，肾实质损害可减少降压物质(如激肽释放酶-激肽、前列腺素)的分泌，这些因素综合作用，造成血压升高。

4 预防性治疗HHcy

鉴于高血压带来的严重心脑血管疾病，避免正常高值血压发展为高血压，临床上应加强和重视正常高值血压阶段Hcy的干预治疗[31]。目前临床上潜在治疗血管性疾病伴有HHcy的药物之一是叶酸[8]。叶酸可通过间接参与Hcy的代谢从而降低血Hcy浓度。青年冠状动脉危险进展研究(coronary artery risk development in young adults)经过对4 400例18～30岁无高血压病史的非裔美国人和白人20年的随访调查[32]，发现叶酸摄入较高的人群发生高血压的风险显著降低。Narin等[33]观察蛋氨酸加叶酸治疗HHcy的实验兔，发现使用叶酸能明显降低血Hcy浓度。而那开宪等[34]分析指出，Hcy升高者应长期坚持补充叶酸。正常高值血压者应监测Hcy水平，一旦升高，即应适当补充叶酸以预防和(或)延缓高血压的发生。

5 结 语

目前对于Hcy的研究已取得较大进展，Hcy水平越来越引起临床医生的重视。但经过临床观察，Hcy水平目前还没有被广泛列为常规检查项目，但其与正常高值血压的相关性不容忽视。随着对Hcy的深入研究，会进一步明确HHcy与正常高值血压的发生机制，但对于Hcy与正常高值血压相关性的研究也应齐头并进，关于HHcy与正常高值血压之间的数值对应关系目前还没有确切定论，能否用Hcy水平来检测血压水平，这一问题仍需进一步研究。