帕罗西汀对难治性精神分裂症阴性症状临床研究

胡 江

西安市精神卫生中心精神科(西安710061 )

精神分裂症是一组病因未明的精神疾病，具有感知、思维、情感、行为等多方面的障碍，以精神活动和环境不协调为特征，该病常缓慢起病，病程迁延，有慢性化倾向和衰退的可能，但部分病人和保持痊愈或基本痊愈。难治性精神分裂症在临床工作中经常见到，目前认为病程大于五年，正规足量，足疗程服用两类不同的抗精神病药物，两年症状无好转或改善，且经非典型抗精神病药氯氮平系统治疗无效者为难治性精神分裂症。难治性精神分裂症(Treatment-resistant schizophrenia，TRS)阴性症状在临床上较为常见，使用多种治疗方案后疗效尚未达到统一，而且相较于阳性症状的患者来说，阴性症状的患者往往预后不良[1]。虽然大多数学者认为TRS阴性症状患者发病与5-羟色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)的功能存在相关性，但是具体的发病机理尚未研究明确[2]。而近年来，使用抗抑郁药物作为增效剂治疗TRS阴性症状的一个研究方向，有资料显示，使用5-HT再摄取抑制剂作为辅助药物来治疗本病具有较好的效果，但是机制仍然不明确[3-4]。本研究将我院近一年来收治的TRS阴性症状患者82例作为研究对象，部分患者在常规氯氮平治疗的基础上联合使用帕罗西汀进行治疗，取得了较好的疗效，现将研究结果报告如下。

资料与方法

1 一般资料 将我院自2017年1月至2018年3月间收治的难治性精神分裂症阴性症状患者82例作为研究对象，纳入标准：①所有患者临床诊断符合中国精神障碍分类及诊断标准(CCMD-3)中指定的相关标准，以阴性症状为主，简明精神病评定量表(Brief Psychiatric Rating Scale，BPRS)评分超过25分，阴性症状评定量表(Negative syndrome scale，SANS)评分超过40分。②可以收集到患者完整病史、检查及相关治疗资料；③对本文研究药物无任何的过敏或者不适症状；④研究符合伦理道德，患者知情同意。排除标准：①将合并有精神分裂症后抑郁、严重躯体疾病、脑器质性疾病、癫痫、酒精或精神活性药物滥用者；②妊娠期或哺乳期妇女排除。③患者或者家属依从性差，不配合或者拒绝参加研究者；将患者根据住院号排序后取随机数字重新排序后前41例为研究组，后41例为对照组，两组患者一般资料比较差异无统计学意义，具有可比性(P>0.05)。见表1。

表1 两组难治性精神分裂 症阴性症状患者一般资料比较

2 研究方法 在研究开始之前两组患者停止使用可能影响氯氮平血药浓度的药物，如安定类、西咪替丁等一周。对照组：使用氯氮平(批准文号：国药准字H44021425；规格：25 mg×100片)进行治疗， 口服给药，从小剂量开始，首次剂量为一次25 mg(1片)，2～3次/d，逐渐缓慢增加至常用治疗量一日200～400 mg(8～16片)，高量可达一日600 mg(24片)，维持量为一日100～200 mg(4～8片)。

研究组：维持氯氮平剂量不变，加用帕罗西汀(批准文号：国药准字H10950043；规格：20 mg×10s×1板/盒)进行治疗，初始剂量为一日10 mg，依病情逐渐以每周增加10 mg为阶梯递增，治疗剂量范围为一日20～50 mg，分次口服。

3 观察指标 使用阳性和阴性症状量表(Positive and negative syndrome scale，PANSS)来评价患者的临床效果，减分率超过75%判为痊愈，50～74%判为显效，25～49%判为进步，<25%判为无效，临床总有效率为痊愈率+显效率+进步率；使用副反应量表(Treatment Emergent Symptom Scale，TESS)来评定患者不良反应。

PANSS量表：由阳性量表7项、阴性量表7项和一般精神病理量表16项，共30项，以及3个补充项目评定攻击危险性组成，由经过使用训练的精神科医师对病人做精神检查，综合临床检查和知情人提供有关信息评定，评定时间范围为前一周内全部信息，整个评定需时为30 min左右；评分：每个项目都有定义和具体7级操作性评分标准，按照精神病理水平递增，无(1分)、很轻(2分)、轻度(3分)、中度(4分)、偏重(5分)、重度(6分)、极重度(7分)，总分为30项目评分之和，3个补充项不计入其中。

TESS评价标准：共包括34项，归纳为6组症状，分别为：行为的不良反应，实验室检查，神经系统反应，自主神经系统症状，心血管系统反应及其他；该量表评定时分严重程度及处理两大内容：①严重程度：按0～4级评分，即无该项症状(0分)、偶有该项症状(1分)、轻度，不影响正常功能(2分)、中度，对正常功能有某种影响或损害(分)、重度，对正常功能有明显损害或残废(4分)。同时评定和记录不良反应与药物的关系及采取的措施。最后进行副作用的总严重性的判断，按规定评分。

结 果

1 两组治疗前后两组患者BPRS评分比较情况 治疗前两组患者BPRS评分比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后2、4、8、12周均明显降低，其中研究组降低程度优于对照组，组间差异具有统计学意义(P<0.05)。见表2。

2 两组治疗前后两组患者SANS评分比较情况 治疗前两组患者SANS评分比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后2、4、8、12周均明显降低，其中研究组降低程度优于对照组，组间差异具有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表2 治疗前后两组患者BPRS评分比较情况(分)

表3 治疗前后两组患者SANS评分比较情况(分)

3 两组难治性精神分裂症阴性症状患者临床效果比较 经治疗后研究组难治性精神分裂症阴性症状患者临床总有效率为74.36%，高于对照组58.97%，组间差异具有统计学意义(P<0.05)，见表4。

表4 两组难治性精神分裂症阴性症状患者临床效果比较[例(%)]

4 两组患者不良反应比较 两组主要不良反应为锥体外系反应、头晕头痛、便秘、失眠、体重增加、口干等，其中研究组患者不良反应发生率为36.59%，对照组为43.90%，组间差异无统计学意义(P<0.05)。

讨 论

对于难治性精神分裂症阴性症状患者治疗一直以来都是精神经科的难题，其发病机制被认为与中脑-皮质通路中前额叶多巴胺相对缺乏以及5-HT有关，对于发生精神分裂症的患者来说，中枢存在两个多巴胺系统，而且都有不同程度的紊乱，一方面，中脑边缘通路的D2受体功能亢进，造成阳性症状和病理性注意增强，另一方面中脑-皮质通路D1受体的功能低下会引起前额皮质背外侧的功能相应降低，从而出现阴性症状[5]。临床使用常规非经典抗精神病药物如氯氮平、利培酮等治疗，通过拮抗5-HT受体而导致多巴胺脱抑制性释放，可以激动前额皮质的D1受体，被认为针对阴性症状的TRS患者有效果，但是大量临床研究证实常规药物治疗阴性症状的患者效果不佳且预后不良[6]。

本文采用药物为帕罗西汀主要用于治疗抑郁症，适合治疗伴有焦虑症的抑郁症患者，作用比TCAs快，而且远期疗效比丙米嗪好，亦可用于原恐障碍、社交恐怖症及强迫症的治疗，主要机理为可选择性地抑制5-HT转运体，阻断突触前膜对5-HT的再摄取， 延长和增加5-HT的作用，从而产生抗抑郁作用。本次研究结果显示，帕罗西汀联合氯氮平治疗后，难治性精神分裂症阴性症状患者后BPRS评分和SANS评分改善程度、临床总有效率明显优于对照组，两组患者不良反应发生率差异不显著，说明氯氮平联合帕罗西汀能够起到辅助治疗的效果，尤其对于情感方面的障碍具有明显的作用，帕罗西汀属于苯基哌啶衍生物，是SSRI,可选择性地抑制5-HT转运体，阻断突触前膜对5-HT的再摄取， 延长和增加5-HT的作用，从而产生抗抑郁作用，常用剂量时能够微弱的抑制NA和DA的再摄取，对其他递质无明显的影响作用，口服后会完全被机体吸收[7-8]。本研究中帕罗西汀治疗阴性症状TRS的辅助作用机制，推测可能是药物抑制CYP2D6酶的活性，从而升高抗精神病药氯氮平的血浓度水平，使其更好的发挥治病作用，更多的可能是通过抑制5-HT再摄取，提高突触间隙的5-HT浓度[9-10]，从而达到改善患者焦虑、抑郁、缺乏活力、感情平淡、社交缺乏等症状的作用，治疗过程中研究组患者的不良反应并没有增加，分析可能是两种药物对多种受体相互作用有关，如单独使用氯氮平会造成患者嗜睡、流涎的症状，而单独使用帕罗西汀患者会出现失眠、口干的现象，两种药物联合使用后不良反应相互抵消反而减少了不良反应发生率[11-12]。本文采用TESS量表，该量表主要运用于接受抗精神药物治疗的成年人患者，作为精神药物治疗安全性评价工具，以反映多个系统的药物不良反应症状及实验室改变，在临床上应用较为成熟，本文经过评价发现经过治疗后不良反应明显减少，研究结果值得临床肯定。

综上所述，帕罗西汀联合常规抗精神分裂症药物治疗难治性精神分裂症阴性症状患者会改善BPRS和SANS评分，提高临床治疗效果，并且不增加不良反应，疗效显著。