利妥昔单抗治疗难治性特发性血小板减少性紫癜患者临床研究

滕 志，雷 秦，许世娟，王 娟

陕西核工业215医院血液科(咸阳712000)

难治性特发性血小板减少性紫癜(Idiopathicthrombocytopenicpurpura ,ITP)是一类自身免疫性疾病，又被称为免疫性血小板减少性紫癜，该病免疫机制为患者体内生成过多抗血小板膜糖蛋白的血小板相关抗体，使血小板被网状内皮系统或补体系统过度破坏，造成患者体内血小板数量减少，进而引发皮肤出血、黏膜出血等临床症状。现阶段ITP的发病机制及发病原因尚不清晰，流调学显示，该病的发病率约为20～100/106万人，其中半数以上为儿童，80%的儿童ITP患者可在发病后6个月内自行缓解，具有自限性，而成人发病较为隐匿，发病前无典型的病毒感染或其他疾病史，约80%为慢性发病[1-2]。近些年，ITP的治疗手段包括激素治疗、免疫调节、脾切除等，虽然脾切除能够彻底将患者转为“无病生存状态”，但大部分患者仍倾向于选择保守治疗。利妥昔单抗属于抗CD20结合的抗体，其主要作用机理为通过特异性的清除体内的B淋巴细胞，来抑制患者自身细胞免疫，以达到预防血小板被破坏的目的[3]。本文作者通过研究发现，利妥昔单抗在治疗ITP中具有较好的临床效果，能有效改善患者临床症状，且无严重的不良反应。

资料与方法

1 一般资料 选择2016年1月至2018年6月于我院进行治疗的56例ITP患者为研究对象，按照随机数字表法将其均分为试验组与对照组，每组各28例患者，对照组患者中男性11例，女性17例，年龄26～41岁，平均年龄(36.59±2.18)岁，病程3～8年，平均病程(5.69±1.22)年，试验组患者中男性10例，女性18例，年龄23～43岁，平均年龄(37.01±1.63)岁，病程3～9年，平均病程(5.81±1.07)年，两组患者一般资料如性别、年龄、病程等对比差异不具有统计学意义(P>0.05)，具有可比性。纳入标准：①所有入组对象均符合《血液病诊断及诊疗标准》中ITP诊断标准；②患者病程在半年以上；③病历资料齐全；④患者均出现皮肤瘀斑、出血点等典型ITP症状；⑤调研经医院医学伦理学会批准实施；⑥患者及其家属对本次调研过程、方法、原理清楚明白并签署知情同意书。排除标准：①合并精神疾患者；②合并凝血功能障碍者；③调研前接受化疗或抗凝血治疗者；④合并继发性免疫疾病者；⑤对利妥昔单抗过敏者；⑥合并严重肝肾功能障碍者；⑦正在应用其他能够引发血小板减少药物者。

2 治疗方法 对照组患者使用地塞米松注射液(规格2 mg/支，药品批号20151201，批准文号：国药准字H41021924)进行治疗，按照1 mg/kg的剂量予以地塞米松进行治疗，隔日一次，连续治疗4周；试验组患者在对照组基础上加用利妥昔单抗(规格100 mg/10 ml，药品批准文号：BS20020058)进行治疗，使用剂量为100 mg/次，1次/周，连续治疗4周。

3 观察指标及评测标准

3.1 治疗有效率：将治疗效果区分为显效、良好、进步和无效4种，其中显效是指治疗后患者无出血症状，血小板水平恢复正常，良好是指出血情况有好转，血小板升高至30×109/L；进步是指治疗后患者出血症状有所改善，同时血小板水平有所提升；无效是指治疗后出血症状无任何改观，或血小板数量无改变甚至有所下降；治疗有效率=(显效数+良好数)/总例数×100%。

3.2 治疗前后炎性因子改变：采用酶联免疫吸附法(ELISA)对两组患者治疗前后的血清白细胞介素-18(IL-18)及肿瘤坏死因子a(TNF-α)水平进行统计对比，试剂盒购自伤害齐一生物科技有限公司，操作严格按照说明书进行。

3.3 治疗前后血象指标对比：采用流式细胞术检测两组患者治疗前后外周血中的CD20细胞数，同时记录两组患者血小板计数并进行对比。

3.4 不良反应发生率：对两组患者治疗期间不良反应诸如胸痛胸闷、皮肤瘙痒、肌肉酸痛等的发生率进行统计对比。

结 果

1 两组疗效比较 经评估对比，试验组患者治疗有效率为89.29%(25/28)，对照组治疗有效率为71.43%(20/28)，两组对比差异具有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组患者治疗有效率对比[例(%)]

2 治疗前后炎性因子改变 经评估对比，治疗前两组IL-18、TNF-α水平对比差异不具有统计学意义(P>0.05)，治疗后两组患者上述指标均出现下降，对比治疗前差异具有统计学意义(P<0.05)，同时试验组患者上述指标均低于对照组(P<0.05)。见表2。

3 治疗前后血象指标对比 经检测对比，治疗前两组患者CD20、血小板计数对比差异不具有统计学意义(P>0.05)，治疗后两组CD20细胞数均出现下降，血小板计数出现上升，对比治疗前差异具有统计学意义(P<0.05)，同时试验组患者CD20低于对照组，血小板计数高于对照组(P<0.05)。见表3。

4 不良反应发生率 经评估对比发现，试验组患者不良反应发生率稍高于对照组，但两组对比差异不具有统计学意义(P>0.05)，见表4。

表2 两组患者治疗前后炎性因子改变

表3 两组患者治疗前后血象指标对比

表4 两组患者治疗不良反应发生率[例(%)]

讨 论

ITP是一类在液体免疫介导下而出现的自身免疫性疾病，在临床上可呈现多种表现，如全身皮肤、黏膜、内脏出血等，该病的发病机制为血小板分泌减少、血小板抗体增多、网状系统清除血小板等[4]。研究指出，糖皮质激素对ITP治疗有效率约为80%，余20%治疗效果较差者被称为难治性ITP，此类患者出血倾向较严重，数据显示此类患者10年病死亡率高达10%～20%，因而对此类患者的治疗是现阶段医学研究的重难点方向[5]。近些年的研究认为，B淋巴细胞产生的免疫球蛋白、自身抗原的递呈是ITP发病机制之一，同时T淋巴细胞亚群中的CD4/CD8也对该病产生了一定影响，具体表现为CD淋巴细胞水平出现明显下降，血小板抗体进而大量滋生，缩短血小板的存活时间[6-8]。

利妥昔单抗属于ITP的二线治疗药物，其主要作用机理为通过清除体内的B淋巴细胞，来抑制自身细胞免疫进程，从而减少血小板的破坏。学者杨弘[9]等通过将64例ITP患者进行分组干预的方式发现，使用地塞米松+利妥昔单抗进行治疗的试验组患者临床治疗有效率为93.75%，而单独应用糖皮质激素进行治疗的有效率为81.25%，该学者认为利妥昔单抗能够清楚血液中CD20中的阳性B细胞，同时纠正缺失的T淋巴细胞，进而调节机体免疫来增加血小板的绝对数值；学者涂小琼等[10]也通过将66例ITP患者进行分组的方式，就利妥昔单抗在治疗ITP中的效果进行了探究，结果显示，使用利妥昔单抗进行治疗的试验组患者治疗有效率为93.94%，远高于单纯使用地塞米松治疗对照组的75.76%，同时试验组患者的Th1/Th2数值高于对照组，提示利妥昔单抗能够改善ITP患者Th1、Th2比例失调现象，临床效果较好。

本文作者通过设立试验组与对照组的方式，就利妥昔单抗在治疗难治性特发性血小板减少性紫癜中的临床疗效及其安全性进行了探究，结果显示，联合应用地塞米松及利妥昔单抗的试验组患者治疗有效率高于单独应用地塞米松进行治疗的对照组患者(89.29%vs71.43%)，同时治疗后试验组患者IL-18、TNF-α、CD20+水平低于对照组，血小板计数高于对照组。本文作者分析认为，体液免疫及细胞免疫在ITP发病、转归中的作用已经得到多数研究证实，而利妥昔单抗能够通过与B细胞异常的Fc受体相结合，来快速清除循环中的B淋巴细胞来减少患者体内的血小板抗体，进而起到缓解血小板破坏的效果，本文研究结果中试验组患者治疗后CD20数目的减少就佐证了这一观点。同时本研究还发现，利妥昔单抗的应用还能够降低患者血清TNF-α、IL-18水平，而IL-18具有促进B淋巴细胞分化、增加机体血清抗血小板抗体水平的作用，TNF-α是机体中的炎性因子，其水平变化也能够反映机体免疫进程的强弱。本研究结果指出，试验组患者治疗后不良反应发生率虽然高于对照组，但对比差异不具有统计学意义，提示利妥昔单抗的安全性较高。

综上，利妥昔单抗在治疗ITP中具有较好的临床效果，能有效改善患者临床症状，且无严重的不良反应。