感染乙型肝炎病毒的育龄女性临床管理共识

2019-01-05窦晓光

青春期健康 2019年2期

■ 文窦晓光

乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）经母婴传播（mother-to-child transmission，MTCT）是导致慢性HBV感染的主要原因，即HBV阳性孕妇在妊娠期或分娩过程中将HBV传染给新生儿。如果对HBV阳性母亲所生新生儿不采取任何免疫预防措施，70%～90%的新生儿会感染HBV，而新生儿一旦感染，90%以上会发展为慢性HBV感染[1-2]。

自1992年我国开始将乙肝疫苗（hepatitis B vaccine，HepB）纳入免疫规划管理，特别是自2002年HepB免费和2005年新生儿HepB接种完全免费以来，我国儿童和一般人群HBV感染率明显下降[3]。2014年全国血清流行病学调查显示，0～4岁、5～14岁和15～29岁人群HBsAg流行率分别为0.32%、0.94%和4.38%，与2006年相比明显降低，但育龄女性的感染率仍然在6%～8%[1]。因此，我国自2010年开始，对HBsAg阳性母亲所生新生儿采用乙型肝炎免疫球蛋白（hepatitis B immunoglobulin，HBIG）和HepB的联合免疫策略，进一步降低了HBV母婴传播率[2]。但HBsAg阳性孕妇所生新生儿联合免疫后仍有5%～10%感染HBV[4-6]。如果孕妇HBV DNA＞2×106IU/mL，母婴传播率可以高达20%以上[4]，而在HBV阳性孕妇中，高病毒载量者可达14.8%～54.8%[7-8]。

慢性HBV感染者可无任何临床症状，丙氨酸氨基转移酶（alanine amino transferase，ALT）正常，容易被忽视。加之既往对HBV感染途径认识不足，导致对乙型肝炎（乙肝）患者歧视等原因，使很多人包括孕妇不知道自己是HBV感染者，妊娠后也不愿意主动去筛查，从而使新生儿感染HBV。本共识的目的就是要让广大医务工作者，包括妇幼保健人员和妇产科医生全面掌握以下方面的内容：育龄女性和孕妇必须进行HBV筛查；妊娠可以导致携带HBV的孕妇乙肝活动，危害母婴双方的健康；HBIG和HepB联合免疫是预防HBV母婴传播安全而有效的方法；HBV携带且病毒高载量的孕妇妊娠期需要接受规范的抗病毒治疗等，使感染HBV育龄女性的临床管理标准化。我们也会根据国内外相关研究进展，继续对本共识进行修订和完善。

本共识中的证据等级根据GRADE分级修订，分为A、B和C三个级别，推荐等级分为1和2级别（详见表1）。

1 妊娠前筛查与治疗

1.1 感染HBV育龄女性的临床特点感染HBV的育龄女性一般相对年轻，大部分处在免疫耐受期，即机体的免疫系统不发生针对HBV的免疫清除。处于免疫耐受期的感染者称之为HBV携带者，其临床特点为：血清HBsAg和HBeAg阳性，HBV DNA高水平，ALT正常，肝组织学无明显异常或轻度炎症坏死，无或仅有缓慢肝纤维化进展[1]。

表1 推荐意见证据级别和推荐等级

1.2 妊娠前筛查准备妊娠的女性应进行HBV血清学标志物的筛查，包括HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe和抗-HBc IgG/IgM。一旦HBsAg阳性，应进一步检查HBV DNA、肝功能和肝脏B超，确定乙肝是否活动，并对疾病严重程度进行评估，决定是否需要进行抗病毒治疗[9]。应该明确的是育龄女性无论是HBV携带者，还是慢性乙肝（CHB）患者，甚至代偿期肝硬化，均可以正常妊娠。

1.3 治疗方案选择对乙肝活动的育龄女性应做到计划妊娠，妊娠前根据肝脏生化学、病毒学、血清学和影像学指标，评估肝病严重程度及其对妊娠的承受能力，决定抗病毒治疗的时机和药物的选择。如果ALT＜5×ULN患者可以正常妊娠，妊娠期定期监测肝功能，随时启动抗病毒治疗。而ALT＞5×ULN或肝硬化患者应该立即进行抗病毒治疗，待病情稳定后再妊娠。

抗病毒治疗药物可以选择口服恩替卡韦（entecavir，ETV）或替诺福韦酯（tenofovir，TDF）或注射聚乙二醇干扰素（pegylated interferona，PEG-IFNα）。对于抗病毒治疗过程中意外怀孕的患者，根据药物对胎儿的影响程度决定是否终止妊娠，其中TDF对妊娠无影响，可继续妊娠。如用ETV治疗，也不需要终止妊娠，可换用TDF治疗后继续妊娠。如果应用PEG-IFNα治疗的患者，则需要终止妊娠。对于已经诊断为肝硬化且准备妊娠的患者，最好选用TDF抗病毒治疗[1]。

2 妊娠期治疗与管理

感染HBV女性妊娠期应该根据ALT水平和HBV DNA载量等评价疾病严重程度，确定治疗的目的和管理策略。首先要区分孕妇是处于免疫耐受期的携带者，还是乙肝活动的患者；携带者还需要根据病毒载量的高低决定是否给予抗病毒治疗[10]。

2.1 乙肝活动的治疗妊娠期间乙肝活动可能导致孕妇出现肝功能衰竭，危及孕妇生命，特别是有妊娠合并症的孕妇，如妊娠肝内胆汁淤积、妊娠合并脂肪肝或妊娠合并高血压、糖尿病等。同时产后出血和产褥期感染的发生率也明显增高，特别是高龄和有妊娠合并症的孕妇更加危险。还可能对胎儿发育造成不良影响，如发生低体重儿、胎儿宫内窘迫、早产、死胎或新生儿窒息等[11-12]。因此，对妊娠期间乙肝活动的患者应该及时进行抗病毒治疗。及时的抗病毒治疗既可使孕妇肝功能迅速恢复，完成足月妊娠，还可降低新生儿感染HBV的风险。此外，孕妇乙肝活动抗病毒治疗后，还应该对孕妇继续妊娠做出风险评估，确定是否终止妊娠。抗病毒治疗一般首选TDF，也可应用替比夫定（telbivudine，LdT），疗效评价、治疗时间和停药同一般CHB患者。

孕妇乙肝活动风险评估及治疗时机选择：孕妇乙肝活动后，不仅根据ALT水平，还应该根据肝功能检测的其他指标，如血清胆红素、白蛋白、血浆氨和凝血等指标，以及HBV血清学、HBV DNA的变化和B超等检查，全面评价疾病的严重程度，并排除其他导致ALT升高的因素后，决定是否立即进行抗病毒治疗。（1）若HBV DNA阳性，排除其他相关因素后，出现ALT显著异常，＞5×ULN的CHB患者或诊断为肝硬化的患者，在充分沟通和知情同意的情况下，应立即开始抗病毒治疗。（2）若HBV DNA阳性，ALT在2~＜5×ULN时可继续观察至妊娠24周，如果观察期间ALT升高＞5×ULN，立即给予抗病毒治疗。如果ALT降低至＜2×ULN，可继续观察至妊娠24周。如果ALT仍在 2~＜5×ULN范围，妊娠 24周也应该开始给予进行抗病毒治疗。（3）若HBV DNA阳性，ALT正常或＜2×ULN，无肝硬化表现，暂不需要抗病毒治疗，继续随访观察。在随访期间，如果出现ALT持续升高（ALT＞2×ULN），立即开始抗病毒治疗。

2.2 慢性HBV携带者孕妇的管理慢性HBV携带者孕妇，尽管无乙肝活动，如果HBeAg阳性且HBV DNA＞2×106IU/mL，其新生儿联合免疫阻断失败率较高。因此，在妊娠24～28周也应该进行抗病毒治疗，目的主要是通过抑制HBV复制，降低新生儿感染HBV的风险。

近年来开展了大量关于HBV携带者孕妇口服LdT和TDF进一步阻断HBV母婴传播的研究[13-19]。我国在国际上率先开展了多项LdT前瞻对照研究[13-16]，其中，非随机对照研究纳入229例慢性HBV感染的孕妇，135例HBV DNA＞106IU/mL的孕妇，妊娠24～28周口服LdT，另外94例孕妇作为对照。所有新生儿给予及时联合免疫，7月龄时检测HBV DNA及HBsAg，治疗组均未发生HBV感染；而对照组HBV感染率为8%[13]。另外一项研究纳入454例HBV感染孕妇，妊娠24～28周口服LdT抗病毒治疗，获得了类似的母婴阻断效果[13]。其他对高病毒载量的免疫耐受期孕妇妊娠24～28周给予了LdT抗病毒治疗的研究也显示，治疗组新生儿HBV感染率均＜1%，而对照组为5%左右[15-16]。此外一项应用TDF阻断HBV感染孕妇母婴传播的多中心随机对照研究，纳入200例HBV感染孕妇，随机分为2组，每组100例，治疗组孕妇妊娠24～28周至产后4周给予TDF（300mg/d）治疗，对照组未进行抗病毒治疗。所有新生儿均接受联合免疫，并于7月龄时评价阻断效果，孕妇随访至产后28周。结果治疗组均未感染HBV，阻断成功率100%，而对照组HBV感染率为7%[20]。

基于上述循证医学证据，推荐HBV DNA＞106IU/mL的孕妇，在妊娠24～28周时开始口服TDF或LdT，并于分娩前检测HBV DNA。由于担心产后立即停药会导致孕妇乙肝活动，一般建议产后1～3个月停药。近期一些研究显示，产后立即停药，安全性好，孕妇乙肝活动比例较低[16]。其中121例HBV携带者孕妇产后立即停药，产后1个月随访发现安全性较好，仅有2例乙肝活动，及时治疗后病情稳定，未发生肝衰竭。

3 产后管理

对于感染HBV的孕妇，包括HBV携带者和乙肝患者，无论是否接受抗病毒治疗和产后是否停药，都需要定期监测和管理。

3.1 产后管理妊娠期接受抗病毒治疗的CHB患者，产后未达到停药标准者，产后需要继续接受抗病毒治疗，其监测及疗效评价同一般CHB。如果患者病毒学应答好，且无不良反应，可按原方案继续治疗，停药标准同一般CHB。如果病毒学反弹或应答不佳，可换用或联用其他核苷（酸）类似物（NA）治疗。对于病毒学持续应答且HBsAg低水平（＜1500IU）的患者，也可以换用PEG-IFNα继续治疗。对于产后停药的HBV携带者，产后1个月应复查肝功能和HBV DNA，如肝功能正常，每3个月复查1次，至产后6个月。如出现乙肝活动，需要进行抗病毒治疗。对于停药有风险的HBV携带者产妇，可在产后1～3个月停药，然后随访[21-22]。产后乙肝活动患者的抗病毒治疗方案可根据HBV DNA水平和血清学特点，选择NA或PEG-IFNα[23-24]。

3.2 母乳喂养如果母亲未服用抗病毒药物，新生儿接受规范的联合免疫后，鼓励母乳喂养。如母乳喂养期间出现乙肝活动，则和一般CHB患者一样抗病毒治疗，同时停止母乳喂养。而预防母婴传播而服用抗病毒药物者，分娩后停药，停药后即可母乳喂养。若母亲正在服用抗病毒药物，暂时不建议母乳喂养。但有研究表明，TDF在乳汁中药物含量低、毒性有限，可以母乳喂养[25-26]。

3.3 新生儿管理

3.3.1 新生儿免疫全部新生儿无论母亲HBsAg是否阳性，均应该全程接种3针（0-1-6方案）重组酵母HepB，10mg/0.5mL，肌内注射。HBsAg阳性母亲所生新生儿应该在出生12h内，在大腿前部外侧肌肉或上臂三角肌内注射HBIG 100IU，同时在另一侧大腿前部外侧肌肉或上臂三角肌内注射HepB，并在婴儿1月龄和6月龄时分别注射第2和第3针HepB（各10mg/0.5mL）。若第 2针 HepB延迟，但在3个月内，应尽快接种第2针疫苗，第3针仍在6月龄时注射。如果第2针疫苗超过3个月，应尽快接种第2针疫苗，至少间隔2个月再注射第3针疫苗[9]。

3.3.2 HBV感染确定对完成全程联合免疫的婴幼儿，应于接种第3针HepB后1个月，检查HBV血清学标志物，评价阻断是否成功。出生时外周血HBsAg阳性并不能作为新生儿感染HBV的指标，只有在7月龄后HBsAg阳性的婴幼儿同时伴有HBeAg、抗-HBc、HBV DNA阳性，才能确认感染HBV[27]。

3.3.3 低体重和早产儿疫苗接种母亲HBsAg阳性，新生儿应在出生12个小时内在不同部位接种HBIG 100IU和重组酵母HepB 10mg/0.5mL，并于 1、2和7月龄各注射1针重组酵母HepB 10mg/0.5mL。低体重和早产不影响HBIG和HepB的接种，只是HepB需要接种4针。如母亲HBsAg不详，则按母亲HBsAg阳性处理，即于出生12h内接种HBIG 100IU+重组酵母HepB 10mg/0.5mL，同时尽快检测母亲HBsAg，并于1、2和7月龄各注射1针HepB 10mg/0.5mL。如母亲HBsAg阴性，出生时接种第1针疫苗后，出院时或1月龄时接种第2针HepB 10mg/0.5mL，并在2和7月龄各注射1针重组酵母HepB 10mg/0.5mL。

3.3.4 婴儿乙肝免疫接种效果评价（1）免疫接种成功：婴儿完成乙肝全程免疫接种1个月后随访，如果HBsAg阴性，同时抗-HBs阳性表明免疫接种成功。（2）发生母婴传播：婴儿完成乙肝全程免疫接种1个月后随访，HBsAg阳性，伴或不伴HBeAg阳性，且HBV DNA阳性，即为阻断失败，婴儿感染HBV，以后按慢性HBV感染者进行随访。（3）免疫接种无应答：婴儿完成乙肝全程免疫接种1个月后随访，HBsAg和抗-HBs均为阴性，无论抗-HBe及抗-HBc阳性与否，建议检查HBV DNA，如果HBV DNA为阴性，则使用重组酵母HepB 10mg/0.5mL，重复0-1-6程序，完成补种后1个月，再检测HBsAg和抗-HBs，了解免疫应答和HBV感染情况。