产前邻苯二甲酸酯暴露与妊娠相关疾病的关系

黄文乐 麻艳艳 钱益宇 华莹

邻苯二甲酸酯作为增塑剂广泛用于各种化工产品，在人们的日常生活中无处不在，胎儿期是受到邻苯二甲酸酯的不利影响的易感时期[1]，因此，母体邻苯二甲酸酯水平升高令人担忧。由于它的内分泌干扰作用，产前邻苯二甲酸酯暴露影响母体的甲状腺激素和性激素水平及孕妇的25（OH）D循环总量水平，并与妊娠期血糖紊乱和血压升高的发生、发展密切相关。因此，本文从甲状腺激素和性激素水平、妊娠期糖尿病、妊娠期高血压疾病、维生素D稳态等方面对产前邻苯二甲酸酯暴露与妊娠相关疾病的关系作一综述。

1 产前邻苯二甲酸酯暴露与母体甲状腺激素的关系

母体甲状腺素对于胚胎发育至关重要，它供应着甲状腺激素依赖性组织，因此妊娠期甲状腺功能紊乱与严重的生殖和围生期并发症有关，如生长迟缓、中枢神经系统发育不全、早产等[2]。越来越多的证据表明，甲状腺很容易受到邻苯二甲酸酯的内分泌干扰作用，但还没有足够的证据表明产前邻苯二甲酸酯暴露对妊娠期母体甲状腺激素的影响。

众所周知，胎儿甲状腺在妊娠12周之前是无功能的，胎儿仅依赖于母体三碘甲状腺氨酸（triiodothyronine，T3）和甲状腺素（thyroxine，T4）。因此，邻苯二甲酸酯暴露对妊娠早期甲状腺功能改变的影响至关重要。Yao等[3]进行了一项大型队列研究，检测产妇尿样中的邻苯二甲酸酯代谢物，并检测孕10周左右收集的血清样本和分娩时收集的脐带血样本中的甲状腺激素水平，结果显示尿样中邻苯二甲酸单苄酯（monobenzyl phthalate，MBzP），邻苯二甲酸单乙基己基酯（monoethylhexyl phthalate，MEHP）和单（2-乙基-5-羟基己基）邻苯二甲酸酯[mono（2-ethyl-5-hydroxyhexyl）phthalate，MEHHP]的浓度与母体 T4和游离甲状腺素（free thyroxine，FT4）呈负相关，与母体促甲状腺激素（thyroid-stimulating hormone，TSH）呈正相关，但在脐带血清中甲状腺激素与尿样中邻苯二甲酸酯代谢物之间没有显著相关性[3]。Huang等[4]收集了需要进行羊膜穿刺术的孕妇的血液、羊水和尿液样本，在染色体检测正常的情况下，调整了年龄、孕周、T4结合球蛋白和尿肌酐影响后，发现在孕早期，尿中邻苯二甲酸单丁酯（monobutyl phthalate，MBP）与孕妇血清T4呈显著负相关，但尿中邻苯二甲酸单异丁基酯（monoisobutyl phthalate，MiBP）与血清 FT4呈正相关。这些研究均表明在妊娠早期邻苯二甲酸酯暴露会改变母体血清T4的水平，而妊娠早期T4水平的变化可能是胎儿发育异常或流产的潜在危险因素，所以应该强调减少孕期邻苯二甲酸酯的暴露[3-4]。

为了研究孕期邻苯二甲酸酯暴露对甲状腺功能损害潜在易感时期，Johns等[5]在孕期的两个时间点（孕18±2周和孕26±2周）收集尿液和血清样本，在横断面分析中，他们观察到第一时间点的母体血清FT4与MiBP呈正相关，而血清FT3与单（3-羧丙基）邻苯二甲酸酯[mono（3-carboxypropyl）phthalate，MCPP]和邻苯二甲酸单羧辛酯（monocarboxyoctyl phthalate，MCOP）呈负相关，在第二时间点这两种相关性更强。此外，第二时间点尿液中邻苯二甲酸酯代谢物与FT4呈负相关，尤其是邻苯二甲酸二辛酯代谢物 [metabolism of di（2-ethylhexyl）phthalate，DEHPm]；在纵向分析中，他们检测到FT3与MCPP呈显著负相关，而两次时间点的尿液邻苯二甲酸酯代谢物均与TSH呈正相关，但未达到统计学意义。此外，2016年 Johns等[6]分别在妊娠约 10、18、26和35周时，检测孕妇尿液样本中的9种邻苯二甲酸酯代谢物的浓度和血浆样本中甲状腺激素含量。他们发现DEHP代谢物与孕10周和孕18周时血清TSH呈负相关，而在妊娠后半期并没有观测到显著的相关性，对于FT4，他们观察到除了孕26周时FT4与DEHP代谢物呈负相关外，在其他3个孕周上均呈正相关[6]。

此外，一项来自中国安徽的出生队列研究招募了孕5~8周、9~12周和13~20周共1 397名孕妇[7]，检测孕妇血清及尿液样本中邻苯二甲酸酯代谢物和甲状腺激素，结果发现以孕周进行分层分析，显示早在孕5~8周时，胚胎时期的母体血清MBP和MEHP与T4浓度呈负相关。尿单（2-乙基-5-氧己基）邻苯二甲酸酯[mono-（2-ethyl-5-oxo-hexyl）phthalate，MEOHP]与 TSH 水平之间、尿单（2-乙基-5-羧基戊基）邻苯二甲酸酯 [mono-（2-ethyl-5-carboxypentyl）phthalate，MECPP]与 T3水平之间及尿单[2-（羟甲基）己基]邻苯二甲酸酯[mono（2-carboxymethylhexyl）phthalate，MCMHP]和 T3水平之间均呈负相关。经过不同孕周分层的横断面分析，笔者发现在第1次访视（约孕18周）时，血清T4与尿MBP呈负相关，与尿MCMHP呈正相关；FT4与尿邻苯二甲酸单乙酯（monoethyl phthalate，MEP）和尿 MiBP呈正相关。尿样中MEOHP、MECPP和DEHPm等代谢物与第2次访视（约孕26周）时的血清TSH呈负相关，与第3次访视（约孕39周）时的血清T3水平也呈负相关。第1次访视时的尿邻苯二甲酸单甲酯（monomethyl phthalate，MMP） 和第 2次访视时的尿 MiBP、MBP和 ΣDBPm（MMP和MBP）与血清T3水平呈正相关。另外，第2次访视时的尿MBP和ΣDBPm水平与脐带血清中的T3水平呈正相关。

这些研究结果表明，孕期接触邻苯二甲酸酯可能会改变母体甲状腺功能。根据不同孕周进行横断面分析显示，其相关性因孕期接触邻苯二甲酸酯的时间点而异。

2 产前邻苯二甲酸酯暴露与母体性激素的关系

性激素对于维持妊娠和正常胎儿发育至关重要。一些证据表明产前接触邻苯二甲酸酯会改变母体的生殖激素水平[5，8-10]。

在分析孕早期邻苯二甲酸酯暴露和激素浓度关系时，Sathyanarayana 等[8]发现尿中 MiBP、MBzP、MEOHP和MEHHP代谢物与血清雌酮和雌二醇浓度呈正相关，而DEHP代谢物和单（羧异壬基）邻苯二甲酸酯（monocarboxyisononyl phthalate，MCNP）与血清游离睾酮浓度呈负相关。此外，在另一项包括180名孕妇的多中心队列研究中，他们发现这种关系因胎儿性别而异，孕育男婴的孕妇尿MBP与睾酮浓度呈负相关，而尿MEP与血清游离睾酮浓度呈正相关[9]。

在孕 18±2周，孕 26±2周这两个妊娠的时间点，Johns等[5]发现尿MEP和血清孕酮之间呈显著负相关，但血清性激素水平与尿中ΣDEHP代谢物无关，在孕18±2周时尿MEP与血清性激素结合球蛋白（sex hormone binding globulin，SHBG）水平之间呈负相关，而在孕 26±2周时则不然。

一项澳大利亚的妊娠队列研究也报道了在孕18周时母体血清MEP和SHBG之间的类似的相关性[10]。该研究还显示了血清SHBG浓度与孕18周和孕36周时母体血清MEHP浓度呈负相关，但与孕36周时血清MECPP和邻苯二甲酸异壬酯（mono-carboxyiso-nonyl phthalate，MCiOP）浓度呈正相关[10]。而且，孕 18 周时总的血清邻苯二甲酸二异壬酯（diisononyl phthalate，DiNP）代谢物与血清中硫酸脱氢表雄酮（dehydroepiandrosterone sulfate，DHEA-S，是肾上腺功能初现和阴毛发育的生物标志物）和雄烯二酮呈正相关[10]。总之，这些研究表明孕期暴露邻苯二甲酸酯可能会改变母体的性激素水平，而邻苯二甲酸酯对母体潜在的内分泌干扰作用的程度可能取决于其暴露的孕周[5，10]。

这些研究之间的差异可能是由于研究设计，参与者人口统计学特征，纳排标准和（或）暴露因素的不同。需要更大的样本量来进一步研究而阐明邻苯二甲酸酯暴露对母体性激素的影响。

3 产前邻苯二甲酸酯暴露与妊娠期糖尿病之间的关系

更好地揭示环境化学物质在孕期糖代谢紊乱的发生、发展中可能发挥的潜在作用是很重要的，因为妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM）可能对孕妇和胎儿产生长期影响。迄今为止，一些流行病学研究评估了邻苯二甲酸酯与妊娠期血糖之间的关系，但尚无足够的证据可以得出明确的结论[11-14]。

在一项72名孕妇的队列研究中，调整尿肌酐，种族（民族）和入组时孕周后，孕早期（平均孕龄12.8周）的糖尿病筛查时尿液中MiBP和MBzP的浓度与餐后1h血糖水平呈负相关[11]。运用前瞻性队列的研究设计，Fisher等[12]在英国调查了孕10~17周时母亲血清邻苯二甲酸酯代谢物水平与妊娠28周时血糖稳态之间的关系，他们观察到血清MiBP和GDM之间存在明显的非线性关联，且血清MEHP、MCiOP和MEHP/MECPP比值与餐后2h血糖水平呈正相关。然而，来自加拿大的一项样本量更大（1 274名）的前瞻性队列研究发现，孕早期尿邻苯二甲酸酯代谢物水平与糖耐量异常（impaired glucose tolerance，IGT）或 GDM 之间无显著相关性[13]。

为了确定产前邻苯二甲酸酯暴露是否对GDM危险因素或血糖水平有影响，James-Todd等[14]评估了孕早期尿邻苯二甲酸酯代谢物水平和孕早期体重指数（body mass index，BMI）的关系，也评估了特定时期尿平均邻苯二甲酸酯代谢物浓度与整个妊娠期体重增加（gestational weight gain，GWG）的关系，以及孕早期和孕中期尿邻苯二甲酸酯代谢物浓度与孕中期的血糖水平的关系，他们发现，尿MEP浓度越高，整个妊娠期体重增长越多，糖耐量受损的概率也越高；尿MBP浓度越高，妊娠期体重增长过多的概率却降低；而尿MCPP和ΣDEHP浓度越高，持续的血糖监测水平和糖耐量受损概率越低，被检测的其他尿中邻苯二甲酸酯代谢物水平与GDM风险因素无关。

总之，这些发现提供了关于邻苯二甲酸酯对孕期血糖水平影响的重要信息。然而，采用多种类型的标本（包括尿液）在多个时间点的精心设计的前瞻性研究是迫切需要的，来进一步评估邻苯二甲酸酯的暴露对孕期血糖水平的影响。

4 产前邻苯二甲酸酯暴露与妊娠期高血压疾病的关系

妊娠期高血压疾病，包括妊娠期高血压，先兆子痫，子痫和HELLP综合征，是孕产妇病死率升高的主要原因之一，其机制复杂，大致归因于胎盘因素和母体因素[15]。

一些研究人员假设母体邻苯二甲酸酯暴露可能是孕妇先兆子痫的一种病因。一项针对波士顿孕妇的研究表明，孕期邻苯二甲酸酯暴露与先兆子痫发病呈正相关[16]。Cantonwine等[16]在孕 9.7、17.9、26.0 和 35.1 周 4个时间点检测了孕妇尿邻苯二甲酸酯水平，并以妊娠20周后收缩压≥140mmHg或舒张压≥90mmHg且伴尿蛋白测试阳性为先兆子痫的确诊标准，他们发现整个孕期尿DEHP代谢物浓度和妊娠10周左右的尿MEP浓度与孕妇发生先兆子痫的风险增加有关[17]。在一项纵向的前瞻性的出生队列研究中，Werner等[18]在孕16周和孕26周期间，收集了来自468名孕妇的尿液样本，评估了9种邻苯二甲酸酯代谢物，他们观察到只有孕16周时的尿MBzP浓度与母体舒张压升高及妊娠期高血压疾病风险增加显著相关[17]。

总之，有限的证据表明，产前暴露邻苯二甲酸酯可能会影响母体血压。鉴于具有内分泌干扰作用的邻苯二甲酸酯在生活中普遍存在，及其对胎盘功能和先兆子痫发病的影响，进一步研究邻苯二甲酸酯影响孕妇血压的机制和时机是至关重要的。

5 产前邻苯二甲酸酯暴露与母体维生素D稳态的关系

除了在维持骨骼健康方面的公认作用外，孕期维生素D稳态对于正常的胎儿生长和妊娠结局也是非常重要的。邻苯二甲酸酯是内分泌干扰物并且可以影响孕妇25（OH）D的循环水平的推断是合理的。在一项来自波士顿孕妇的前瞻性出生队列的早产儿的嵌套病例对照研究中，Johns等[18]研究了中位数为10周和26周的孕妇尿液中邻苯二甲酸酯代谢物的重复测量值与25（OH）D的循环总量之间的关系。他们发现某些尿中邻苯二甲酸酯代谢物，特别是DEHP代谢物和MCPP的重复测量值与25（OH）D循环总量水平呈负相关。敏感性分析进一步表明，其间的相关性因种族（族群）而异，并且由于研究中各组不同种族（族群）的人数不同，在白人女性中的相关性可能比在黑人女性或其他种族（族群）女性中更准确。因此，产前邻苯二甲酸酯暴露与25（OH）D的循环总量水平降低相关，这可能导致不良的孕产妇和新生儿结局，如先兆子痫，自发性早产和胎儿生长受限[19-20]。未来的研究需要在其他种族/族群孕妇群体中证实这些发现，并确定不同孕妇群体循环中25（OH）D的亚临床变化对公共健康的影响以及通过怎样的潜在生物学机制影响维生素D内分泌系统。

总之，邻苯二甲酸酯是一种普遍存在的人体内分泌干扰物。越来越多的证据表明产前暴露邻苯二甲酸酯，改变了母体的甲状腺激素和性激素水平,及孕妇的25（OH）D循环总量水平，导致不良围生期结局，如中枢神经系统发育不良，自发性早产，胎儿生长受限等。母体邻苯二甲酸酯暴露在孕期糖代谢紊乱和妊娠期高血压疾病的发生发展中发挥了潜在作用，但是很多研究处于起步阶段，且结果不一致，因此，提供确凿的流行病学证据和机制研究是迫切需要的，为采取预防或尽可能减少产前邻苯二甲酸酯暴露的有效措施提供理论依据。