脱氢表雄酮对早发性卵巢功能不全不孕症女性卵巢储备功能的影响

赵小卫 韩伟 孟雪梅 冉约曼

早发性卵巢功能不全（premature ovarian insufficiency，POI）是引起女性不孕症的病因之一，发生于40岁以前，主要表现为卵巢储备功能减退，以月经紊乱（如停经或稀发月经）伴有高促性腺激素和低雌激素为特征[1]，其发病率约为1%[2]。改善POI不孕症患者的卵巢储备功能是生殖医学领域的焦点之一，激素替代治疗（hormonereplacementtherapy，HRT）是育龄期 POI患者的推荐治疗方案[3]，可显著改善患者卵巢功能[4]。卵巢储备功能是指卵巢皮质区卵泡生长、发育，并形成可受精的卵母细胞的能力，此能力取决于卵巢内库存卵泡的数量和质量[5]。血清抗苗勒管激素（anti Mullerian hormone，AMH）、基础促卵泡生成素（basic follicle stimulating hormone，bFSH）、窦卵泡数（antral follicle counting，AFC）、基础雌二醇（basic estradiol，bE2）、卵巢总体积（total ovarian volume，TOV）是预测卵巢储备功能的标志性指标[6]。脱氢表雄酮（dehydroepiandrosterone，DHEA）作为雌雄激素合成的前体，是卵巢合成甾体激素的必要底物，可提高卵泡内甾体激素浓度[7]，改善卵巢对促性腺激素的反应性，在卵泡生长发育、成熟等过程中均具有重要作用，但DHEA对卵巢储备功能的影响至今仍未能完全阐明。本研究旨在观察DHEA对POI不孕症患者卵巢储备功能指标的影响，并评价药物使用安全性。

1 对象和方法

1.1 对象 本次临床研究为回顾性病例对照研究，选择2017年1月至2018年4月在本院就诊的POI患者84例。

1.2 诊断标准 诊断标准参照2016年欧洲人类生殖与胚胎学会（European Society of Human Reproduction and Embryology，ESHRE）的 POI诊疗指南[1]及 POI的临床诊疗中国专家共识[2]，具体为：（1）年龄＜40 岁；（2）月经稀发或停经4个月及以上；（3）至少2次血清促卵泡生成素（follicle stimulating hormone，FSH）＞25U/L（间隔＞4周）。

1.3 纳入标准及排除标准 纳入标准：（1）符合POI诊断标准；（2）至少2次血清25U/L≤FSH＜40U/L（间隔＞4周）。排除标准：（1）合并有心、肝、肾等其他重要脏器的器质性疾病；（2）合并精神疾患，不能配合治疗；（3）治疗前3个月经周期内或治疗同时使用其他激素类药物；（4）存在激素使用高风险或禁忌证，不适宜激素治疗者。

1.4 治疗方法和分组 将服用复合包装雌二醇/雌二醇地屈孕酮片（商品名：芬吗通；规格：2mg/10mg×28片；荷兰Abbott Biologicals B.V.公司）的42例患者作为对照组，将同时服用复合包装雌二醇/雌二醇地屈孕酮片（商品名、规格及生产厂家同对照组）和DHEA片（规格：75mg×60片；美国ESMOND公司）的42例患者作为治疗组。治疗方案为月经周期（或撤药性出血）第3天起，对照组患者服用复合包装雌二醇/雌二醇地屈孕酮片，1片/次，1次/d；治疗组则同时服用DHEA片，75mg/次，1次/d，两组均连续治疗3个序贯周期。两组患者年龄、体重指数、月经类型（月经稀发、闭经）比较无统计学差异（均P＞0.05），具有可比性，见表1。

表1 两组患者一般资料比较

1.5 观察指标与检测方法

1.5.1 有效性指标 两组患者治疗前及治疗3个周期后，于月经来潮（或撤药性出血）第3天抽取静脉血，以ELISA法检测AMH、bFSH、bE2水平，并行妇科彩超检测AFC、TOV。比较两组患者治疗前后上述指标值。

1.5.2 安全性指标 两组患者治疗前后均空腹抽取静脉血，送检至我院检验科，以全自动生化检测仪检测。比较两组患者治疗前后谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）和血尿素氮（BUN）、血肌酐（SCr）水平改变情况。

1.6 统计学处理 应用SPSS 21.0统计软件。正态分布的计量资料以表示。计量资料方差齐者组内治疗前后比较采用配对样本t检验，组间比较采用独立样本t检验；非正态分布或方差不齐者，两组间比较采用Mann-WhitneyU检验分析。计数资料组间比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后卵巢储备功能指标比较 见表2。

表2 两组患者治疗前后卵巢储备功能指标比较

由表2可见，两组患者治疗前AMH、AFC、TOV比较均无统计学差异（均P＞0.05）。治疗后两组患者AMH水平均高于治疗前，差异均有统计学意义（均P＜0.01）；治疗后治疗组AMH水平高于对照组，但差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后治疗组AFC显著高于治疗前（P＜0.01），对照组AFC略高于治疗前，但差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后治疗组AFC高于对照组（P＜0.05）。两组患者治疗前后TOV差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗前两组患者bFSH、bE2水平差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后两组患者bFSH水平均低于治疗前，差异有统计学意义（均P＜0.01），bE2水平均高于治疗前（均P＜0.01）。治疗后治疗组bFSH水平显著低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.01）；bE2水平两组间差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.2 两组患者治疗肝、肾功能比较 见表3。

由表3可见，两组患者治疗前后ALT、AST与BUN、SCr比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）。

表3 两组患者治疗肝、肾功能比较

3 讨论

POI由卵巢早衰（premature ovarian failure，POF）演变而来，POF指女性40岁以前出现闭经以及围绝经期症状，伴有FSH水平升高（FSH＞40U/L）、雌激素水平降低等内分泌异常。ESHRE的诊断标准为停经或月经稀发4个月，间隔＞4周连续两次FSH＞25U/L；国际绝经协会（International Menopause Society，IMS）的诊断阈值FSH＞40U/L。我国中华医学会妇产科学分会绝经学组专家共识沿用的是ESHRE的诊断阈值，将疾病的诊断标准“关口前移”。但POF概念存在局限性，仅能代表卵巢功能衰竭的终末阶段，无法体现疾病的进展性和多样性，2008年美国生殖医学会（American Society for Reproductive Medicine，ASRM）提出了“原发性卵巢功能不全”的概念，2016年ESHRE将POF更改为POI，并发布了相关诊疗指南。

POI病因有遗传因素、感染、手术损伤等，还有部分患者原因不明，遗传因素主要有某些性染色体缺陷及常染色体基因缺陷、Turner综合征、先天性性腺发育不良等，而自身免疫功能紊乱、感染或医源性因素等也可导致POI发生，还有50%的患者POI病因不明确[8]。

育龄期女性卵巢储备功能的评估对生育能力的保存具有重要意义。POI患者40岁以前出现卵巢功能衰退，主要表现为卵巢储备功能不同程度地减退，促性腺激素水平增高。POI严重损害女性生殖健康，是辅助生殖技术尚未攻克的难题之一，研究发现，患者血清AMH水平每年下降5.6%，AFC每年下降4.4%，TOV每年缩小1.1%[9-10]。POI的发病机制尚不明确，目前尚无有效的方法恢复卵巢功能。

HRT是针对POI的一线疗法，但HRT各种药物长期口服或局部应用的全身安全性，以及修复卵巢储备功能的效果尚无更多证据。POI的非激素治疗如中药治疗、针灸治疗等临床证据非常有限[11-13]，尚不能作为HRT的替代方案，仅作为辅助治疗或暂时性的替代治疗。

DHEA是肾上腺源性雄激素的主要来源，是合成卵巢甾体激素的重要前体。DHEA可促进卵巢泡膜细胞、颗粒细胞合成雌激素，有利于提高卵巢对下丘脑-垂体生殖轴促性腺激素刺激的反应性，促进优势卵泡发育成熟，改善卵母细胞质量。DHEA在体外受精-胚胎移植等辅助生殖技术中应用广泛，主要用于改善卵巢功能低下或卵巢储备减退的不孕症患者卵母细胞质量及数量。

研究显示，补充DHEA可显著减低卵巢动脉搏动指数（pulsatility index，PI）、阻力指数（resistance index，RI）和动脉血流收缩期峰值的流速/舒张期低值的流速（systolic/diastolic，S/D）值，并提高收缩期最大血流速度（peak systolic velocity，PSV）值，通过降低血管阻力，改善卵巢血供，发挥促生育作用[14-15]。本研究在HRT的基础上联合DHEA治疗，结果发现，治疗后两组患者bFSH水平显著降低，AMH、bE2水平显著升高，而且治疗后治疗组bFSH水平显著低于对照组，而AFC显著高于对照组。

综上所述，本研究发现DHEA能够改善POI不孕症患者的卵巢储备功能，其机制与提高AMH、AFC、bE2，降低bFSH水平有关，同时未发现DHEA引起相关肝肾功能损伤，但本研究为单中心研究，纳入样本量相对较小，研究人群较为单一，因此存在一定的局限性。

因此，后期需要大规模多中心临床研究以及体内外实验研究进一步探索DHEA改善卵巢功能的具体分子机制，为早发性卵巢功能不全不孕症的临床治疗提供实验依据。