无创性冠心病诊断模型进展及临床应用

郑 峥 ，王明建 ，高 霞 ，任 玮 ，郑金刚

（1.新疆生产建设兵团医院 心内一科，乌鲁木齐 830000；2.乌海市人民医院 心内科，内蒙古乌海 016000；3.中日友好医院 心脏科，北京 100029）

根据美国心脏协会（American heart association，AHA）2017年调查报告，2011年～2014年至少有2760万人诊断为心脏疾病，约占美国成年人总数11.5%，其中冠状动脉粥样硬化性心脏病 （coronary atherosclerotic heart disease，CHD）患者约有1650万人[1]，CHD及其并发症已经成为当今主要致死及致残疾病之一。众多临床试验仍在不断试图揭示、总结与更新CHD的相关危险因素[2，3]，并通过建立基于危险因素的诊断模型提升临床实践中对CHD患病风险的评估。本文就目前常用CHD诊断模型的建立、评价及临床应用情况展开综述。

1 基于危险因素建立的经典诊断模型

早在1979年Diamond等[4]已经明确CHD患者的部分共性特征，并试图从中建立基于危险因素的CHD诊断模型。经过收集患者年龄、性别及胸痛症状的临床资料，同时分析患者心电图、心肌铊显像、心搏描记图以及心脏X线透视4项检查的灵敏度及敏感度，通过贝叶斯方程首次建立对CHD诊断的验前似然度模型。该Diamond-Forrest模型将基于临床医师的诊断与不同的客观检查结果结合，成为意义重大的CHD概率诊断模型，对于患者是否需进一步行冠状动脉造影（coronary angiography，CAG）也可提供决策帮助。然而最初的Diamond-Foreest诊断模型存在诸多局限，首先该模型仅适用于30～70岁患者，其次未考虑到与CHD相关疾病的相互影响，如糖尿病、吸烟及血脂异常等；由于对疾病的认识、检查方法及其他局限性，这一预测模型已逐渐与目前CHD流行病学特点的不相适应。此后，Pryor等[5]于1983年发表另一重要CHD诊断诊断模型——Duke临床评分（Duke clinical score，DCS）。该模型通过对Duke数据库中1969～1982年3140例行CAG患者临床信息分析得出，其诊断模型中纳入的危险因素分别为：年龄、性别、典型心绞痛、不典型心绞痛、心肌梗死病史、病理性Q波、吸烟、高脂血症、糖尿病、ST-T段改变。对于CHD诊断评估方法为通过相关危险因素计算其概率，计算公式为：y=1/（1+e-x），x=a1b1+a2b2+…+akbk-7.376 （该模型中a为危险因素，b为相关系数，各项危险因素与其对应的相关系数分别为：0.01126×年龄-0.328×性别（男性=0，女性=1）+2.581×典型心绞痛+0.976×不典型心绞痛＋1.093×心肌梗死病史＋1.213×病理性 Q 波＋2.596×吸烟＋1.845×高脂血症＋0.694×糖尿病＋0.637×ST-T段改变）。 随后该团队继续对上述模型进行了完善，利用ROC曲线下面积（area under curve，AUC）分别得出了疾病诊断 （AUC 0.87，95%CI：0.82～0.93）、 疾病严重程度 （AUC 0.78，95%CI 0.71～0.85）、左主干病变（AUC 0.73，95%CI 0.59～0.87）以及 3 年生存率（AUC 0.82，95%CI 0.64～0.99）4 种预测模型[6]。 同Diamond-Foreest模型相比，DCS模型考虑到与CHD相关疾病的相互影响，如糖尿病、吸烟及血脂异常、心电图改变及心肌梗死病史等因素。该模型另一亮点在于通过对病例随访观察得出的疾病预后模型，并且得出的概率强调患者明确诊断过程中不必要的检查所带来的效益成本问题。

Genders等[7]认为随着CHD无创检查方法的日益进步，复杂的CHD诊断模型则愈加不适用于临床初诊评估，鉴于近年对CHD认识的不断深入，其团队对Diamond和Forrest最初提出的CHD诊断预测模型进行了验证及改进。研究团队通过对14个中心纳入的2260例行ICA的患者首先进行Diamond-Forrest模型进行CHD预测诊断，此后再扩充入选年龄组成（21～93岁）并对临床资料统计分析更新原有诊断模型，最后再对更新后模型进行验证。研究发现Diamond-Forrest模型对实际诊断存在过度预测情况，其中原模型中的年龄及临床症状因素过度评估最为严重，另外初始模型对女性患者的过度预测也更为严重。通过修正后的更新Diamond-Forrest模型（updated diamondforrest model，UDFM）对CHD诊断预测依然为通过危险因素计算可能的患病概率，其概率公式为y=1/（1+e-x），x=a1b1+a2b2+…+akbk-4.37（该模型中a为危险因素，b为相关系数，各项危险因素与其对应的相关系数分别为：0.04×年龄+1.34×性别（男性=1，女性=0）+1.91×典型心绞痛+0.64×不典型心绞痛）。同DCS诊断模型，纳入的相关危险因素为年龄、性别及是否有典型心绞痛症状。该模型对于CHD的诊断效能表现良好（AUC 0.82；95%CI：0.80～0.84）。最后通过对另一独立注册研究的数据进行验证后表明UDFM与实际诊断一致性未表现出统计学差异。UDFM证实了原模型的局限性，与原模型相比，由于人均寿命、CHD发病年龄及对于女性CHD患者关注等因素经过40年演变，UDFM与受试人群更相适应。

已有指南[8，9]将DCS及UDFM作为潜在 CHD患者临床评估第一步。然而，尽管UDFM较前已经有了显著改进，但该模型与DCS一样，仍是以西方人群为基础建立的，因此诊断模型的应用对于我国临床决策指导价值是否一致仍需进一步考量。

2 诊断模型临床验证与更新概况

近年多个研究对前述诊断模型进行了反复验证。Wasfy等[10]通过CCTA检查对UDFM及DCS进行了验证。该团队分析了114例行冠状动脉计算机断层扫描造影（coronary computed tomography angiography，CCTA）的患者临床资料，分别通过2种诊断模型被分成了低、中、高概率组，其结果分析表明DCS比DFM预测准确率更高，尤其在低风险组的患者，然而2种诊断模型都会过高预测诊断结果。Jensen等[11]通过对4781个病例的回顾性研究以及633个病例的前瞻性研究比较了Diamond-Forrester模型、UDFM、DCS，以及 COronary Risk SCORE（CORSCORE）研究建立的诊断模型之间的准确性。其结果表明Diamond-Forrest模型准确性排名最末；而DCS、UDFM以及CORSCORE风险模型对胸痛因素预测准确能力最佳；鉴于UFDM模型纳入的风险因素数量少、方法简单，故被推荐为临床最实用的诊断方法之一。Edlinger等[12]对CARDIIGAN研究中 2004～2008年纳入的 4888例行ICA患者进行了Diamond-Forrest诊断模型外部验证，初始验证结果 AUC 0.69 （95%CI：0.67～0.70）。 同样，该研究验证结果仍表明，Diamond-Forrest模型对诊断结果存在过度预测情况。研究团队在原有模型基础上又纳入高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL）、低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）、纤维蛋白原以及 C-反应蛋白（C-reactive protein，CRP）等因素重新评估后的结果较前有所改进（AUC 0.72，95%CI：0.71～0.74，P＜0.01）。 该研究结果表明，原有模型对CHD诊断预测存在一定误差，但扩大模型纳入的危险因素后即可对预测模型诊断效用有所提升。此方法亦为近年多个诊断预测模型建立方法所用。

当以不同危险因素建立CHD的诊断模型后，多个研究团队的结果表明其模型准确率表现良好。Chen等[13]基于弗明翰危险因素评分（Framingham risk score，FRS）建立了CHD诊断模型，该模型通过对1262例非CHD患者进行分析得出由贫血、高敏CRP、左室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）以及5项弗明翰因素（年龄、性别、总胆固醇及高密度脂蛋白胆固醇、高血压）组成的修正弗明翰得分为该模型纳入的危险因素，其预测性能良好（AUC 0.729，95%CI：0.69～0.77）。 使用该模型进行诊断评估简单易行，对于缺乏大型医疗设备的基层医疗机构具有良好的可实施性。Liu等[17]通过对1775个病例长达20年的随访建立了一个针对北京地区55岁以上人群的10年CHD风险诊断模型。该模型的男性10年CHD风险AUC 0.841 （95%CI：0.806～0.877）， 女 性 为 0.804 （95%CI：0.768～0.839）。2017 年，Correia 等[15]建立了一项针对于急性胸痛患者的CHD诊断模型，并且对模型进行了验证。该研究纳入370例收住CCU的急性胸痛患者，以ICA为标准，经过回归分析发现年龄、男性、硝酸酯类药物有效、心衰表现、心电图动态改变以及肌钙蛋白为CHD的独立危险因素，其 AUC 0.80（95%CI：0.75～0.84）。 众多研究表明，中重度肾功能不全可以显著增加CHD发病风险，对REACTION（Risk Evaluation of cAncers in Chinese diabeTic Individuals：a lONgitudinal）[16]研究的结果分析表明轻度肾功能不全（60～89ml/min/1.73m2）仍然可以显著增加 CHD发病率[17]。为评估拟接受肾移植治疗的终末期肾病患者的CHD风险，Gowdak等[18]建立了一种针对该类人群的诊断预测模型。通过对1060例等待接受肾移植的患者回归分析表明该模型涉及的危险因素包括年龄、糖尿病、心血管疾病；其AUC 0.75（95%CI：0.69～0.81）对评估终末期肾病拟接受肾移植的患者长期预后具有积极意义。

3 计算机网络与人工智能对CHD诊断预测的贡献

有学者认为，除客观检查外，电子健康记录（electronic health records，EHRs）中的文字内容含有关于患者信息的丰富信息量。因此研究团队[19，20]利用人工智能技术的自然语言处理（natural language processing，NLP）可以迅速且准确地识别、提取EHRs中与CHD相关的危险因素的关键词。他们还将NLP与人工智能技术2014 i2b2/UTHealth NLP Challenge Track 2相结合，共同识别EHRs中患者的CHD风险，并作出诊断及预后等结论，其预测能力出众（F-measure=0.915）。 此外，Jonnagaddala 团队[21]在 2014 i2b2/UTHealth NLP Challenge Track 2结果的基础上，提取EHRs中患者的弗明翰风险因素，并预测了合并有糖尿病患者的10年CHD风险。该团队建立的模型纳入的危险因素包括年龄、性别、总胆固醇、HDL、血压、糖尿病史及吸烟史。Marateb等[22]建立了一种基于计算机系统分析的无创性CHD诊断模型。该团队对克利夫兰CHD数据库进行分析，使用神经模糊分类（neuro-fuzzy classifier，NFC）创立了一套模糊规则系统 （fuzzy rule-based system），其对患者CHD的预测诊断的敏感性为79%，特异性为89%，准确度为84%。

无论如何，目前各种先进的检查技术手段虽能达到较高准确率，但无疑存在较大技术及经济限制，对于首次就诊怀疑潜在CHD患者的诊断策略仍需有所考量。另一方面，CHD诊断过程中的有创性、并发症、射线或电离辐射、成本效益等诸多问题亟待突破。众多临床研究针对常见危险因素进行分析后已经得出多种CHD诊断预测模型，且根据纳入的危险因素不同，准确率有所差异。此外，基于计算机网络的人工智能预测模型也逐渐被开发应用，对于临床进行CHD评估验前概率具有经济、便捷、无创等多种优点。无创性疾病诊断模型对疾病作出较为准确的验前概率评估，在提高患者知晓率、早期改善生活方式控制危险因素、进而做到预防及早期干预疾病中起到重要作用。