口腔扁平苔藓及其草本植物类辅助用药的主要研究进展

刘巍 何虹 李聪聪 夏昕雨 王雪婷

英国医生Wilson Erasmus于1869年最先描述了口腔扁平苔藓（oral lichen planus，OLP）这一疾病。OLP在全球范围内的发病率约为0.5%～3%[1]，男女均可累及，中老年女性多发，病损可见呈对称性分布，多分布于颊、唇、舌、腭等黏膜，严重者可波及全身皮肤；口腔局部病损通常表现为伴有糜烂或溃疡的红色病损中心，周围有呈放射状分布的白色网纹或丘疹。OLP属于癌前病变范畴，有可能恶变为鳞状细胞癌。临床病例随访显示OLP病程可长达18年甚至更久，平均病程达3.6年[2]。长期症状反复和诊疗的不良反应会恶化患者的心理情绪状况，导致焦虑、抑郁的发生或加重，严重影响患者的生活质量[3]。现本文就OLP及其草本植物类辅助用药的主要研究进展综述如下。

1 OLP的病因和发病机制

目前，临床、组织学、免疫学、组织化学和遗传学研究尚未确定导致OLP病变的初始病因和致病途径。现阶段对相关致病因素的研究包括遗传因素、免疫因素、精神因素（失眠、强烈情绪波动、更年期或经前期精神紧张）、内分泌紊乱因素（甲状腺功能异常）、感染因素（HBV、HCV、HIV、HPV、幽门螺杆菌及念珠菌感染）、微循环障碍因素、微量元素缺乏因素（锌、硒）和全身系统性疾病（高血压、糖尿病）以及口腔局部刺激因素（牙科材料、锐利牙尖、菌斑牙石等）等几个方面。何虹等[4]提出治疗OLP时明确主要病因与次要病因，这对疗效影响显著；基于临床病灶中对相关病菌菌丝必需基因的研究及病菌ITS分子类型与临床类型的组内同源性与组间差异性[5-6]，结合临床抑菌治疗与牙列治疗后OLP的转归，把口腔卫生列为第一病因，把牙列健康列为第二病因[4]。

目前较为认可的说法是，OLP是一种由具有自身免疫性细胞毒性T淋巴细胞引起角质形成细胞变性与破坏的皮肤黏膜疾病。关于OLP的发病机制研究，主要涉及免疫应答的抗原特异性和非特异性2个方面。抗原特异性机制涉及朗格汉斯细胞和基底角质形成细胞对细胞毒性CD8+T细胞的激活。OLP中的朗格汉斯细胞或角质形成细胞可将与主要组织相容性复合体（MHC）-Ⅱ类相关的抗原呈递给IL-12激活的CD4+T辅助细胞。随后，CD8+细胞毒性T细胞可以通过与基底角质形成细胞上的MHC-Ⅰ类相关的抗原识别并结合辅助性CD4+T细胞分泌的IL-2和IFN-γ来激活。活化的CD8+细胞毒性T细胞可以触发OLP中的基底角质细胞凋亡。IFN-γ的局部产生可以维持角质形成细胞MHC-Ⅱ类分子的表达，参与OLP慢性迁延过程[7-9]。抗原非特异性机制涉及肥大细胞脱颗粒、TNF-α和胃促胰酶释放，其中的肥大细胞脱颗粒可破坏上皮基底膜；TNF-α可以帮助T细胞从毛细血管迁移到周围的细胞外基质中；胃促胰酶激活基质金属蛋白酶MMP-9破坏基底膜，导致CD8+T细胞的迁移[9]。OLP的病理表现为以活化的CD8+T细胞为主的单核细胞浸润于上皮内和上皮下，CD4+T细胞主要存在于固有层深层[9]。

2 草本植物类辅助用药治疗OLP的主要研究进展

草本植物提取物的生物活性成分主要分为苷类、多糖类、黄酮类、生物碱类、有机酸类、挥发油类等，用于OLP治疗的草本植物类辅助用药研究主要集中于前3类。

2.1 苷类 苷类化合物是糖和酚类或黄酮类其中一种组合而成的物质，该类化合物具有抗菌、抗炎、抗病毒、抗肿瘤、抗氧化、免疫调节等功能。

2.1.1 白芍总苷 白芍总苷是中药白芍的糖苷类生物活性成分的总称，具有抗炎、止痛和抑制自身免疫等多种药理作用，现已被研制成胶囊制剂应用于临床。白芍总苷可通过miR-124/STAT3途径抑制IL-6和TNF-α的表达，增加IL-10和TGF-β的表达，达到改善OLP中间充质干细胞介导的相关免疫调节功能[10]。此外，通过降低巨噬细胞细胞质内游离Ca2+浓度抑制其吞噬功能，促进Th2细胞增生，达到抑制自身免疫反应的同时也调节免疫细胞的正常发育和功能[11]，改善外周耐受状态，缩短整个疗程，减少激素总用量和应用时间，减轻激素不良反应。叶菲[12]发现，50例OLP患者口服白芍总苷8周后，50%患者出现红斑充血消退，糜烂面愈合，多数的灰白色斑条纹消失等症状，整体有效率达80%。张舫等[13]研究发现95%OLP患者采用白芍总苷治疗后，糜烂面积变小和疼痛评分降低，疗效确切，且优于采用低浓度他克莫司治疗的患者。李阳等[14]发现口服白芍总苷治疗的OLP患者血清免疫球蛋白IgM及补体C3、C4，CD4+/CD8+T细胞比值以及CD3+、CD4+T细胞数均较治疗前提高。此外白芍总苷胶囊配伍枸杞子对机体免疫功能的调节能力增效显著。

2.1.2 三七总皂苷 三七总皂苷是三七发挥抗炎、抗氧化、活血功效的皂苷类化合物的总称；通过阻止炎性细胞内游离钙水平的升高，减轻急性炎症反应引起的毛细血管通透性升高，减少炎性渗出和组织水肿；对因化学性和热刺激性所引起的疼痛有明显的镇痛作用[15]。三七总皂苷具有较强的抗氧化和抗脂质过氧化的功能，能提高内源性超氧化物歧化酶（SOD）活性，多靶点抑制和杀伤肿瘤细胞的生长，还可通过诱导细胞凋亡及分化途径发挥抗肿瘤作用。邹存华等[16]发现三七总皂苷可以明显抑制Hela细胞生长，并且对肿瘤细胞增殖的抑制率呈剂量依赖性。潘茜等[17]采用蜂蜜调和三七粉局部外敷的方法治疗糜烂型口腔扁平苔藓1个月，患者主观、客观显效率分别为84.4%和91.1%，其总体疗效优于强的松龙治疗。

2.2 多糖类 植物多糖是由许多相同或不同的单糖组成的聚合物，已发现的药理作用包括抗氧化活性、抗肿瘤、降血糖、降血脂、抗衰老、抗辐射、免疫调节、促进记忆等。

2.2.1 黄芪多糖 黄芪多糖是中药黄芪发挥功效的主要成分，有免疫调节、抗炎、抗氧化、抗肿瘤等多重生物活性。Abuelsaad等[18]研究发现黄芪多糖可抑制嗜水气单胞菌感染小鼠的活性氧簇（ROS）产生，具有降低中性粒细胞活性，提高CD4+/CD8+T细胞比率的功能；通过抑制巨噬细胞NF-κB转录调控因子活性，降低TNF-α mRNA的表达来降低炎症因子的表达，纠正细胞因子的免疫失衡状态，这为黄芪多糖应用于OLP的临床治疗提供了依据[19]。温东红等[20]在对90例OLP患者的临床治疗中发现，实验组（黄芪注射液2ml+复方丹参注射液2ml+等体积的2%利多卡因混匀配制混合药液+微波治疗，1次/周，4周1疗程）患者临床效果高于单用微波治疗组患者，复发率较对照组（地塞米松注射液2ml+等体积的2%利多卡因混匀配制混合药液+微波治疗）降低20%。张沁[21]通过对比刺五加黄芪片治疗OLP前后的血小板聚集率和血液流变性变化与临床疗效，发现刺五加与黄芪抗氧化效能能够有效地维持血管内皮正常功能，改善血液流变学与血小板聚集性的状况，调节与维护内环境稳定，改善患者的机体免疫功能，且临床疗效明显优于雷公藤片。

2.2.2 芦荟多糖 葡甘露聚糖和乙酰甘露聚糖被认为是芦荟的两个主要功能成分，被证明能加速组织再生、激活巨噬细胞，并具有抗菌和抗病毒作用。库拉索芦荟中的多糖成分在抗肿瘤及免疫调节两方面有较强作用。芦荟多糖对内毒素导致的机体细胞膜损伤、产生自由基，导致脂质过氧化具有抑制作用[22]。Choonhakarn等[23]发现芦荟凝胶相比较安慰剂能更有效地改善OLP患者的临床症状。Salazar-Sánchez等[24]对64例OLP患者以70%浓度的芦荟凝胶（0.4ml，3次/d）局部外用，6周后31.2%的患者完全缓解疼痛，12周后达到61%。Reddy等[25]研究发现，芦荟凝胶用于治疗萎缩型性和糜烂型OLP患者8周后，疼痛和烧灼感改善情况明显优于曲安奈德；Mansourian等[26]发现在OLP治疗中，芦荟漱口水可作为0.1%曲安奈德的有效替代物，可作为类固醇药物过敏患者以及长期应用激素患者的替代疗法。Sharma等[27]在OLP初期采用维A甲酸缓解症状、后期应用芦荟凝胶的新型顺序方法治疗12岁OLP患儿，效果良好，保持无症状超过6个月。Im等[28]研究发现，口服芦荟凝胶能以剂量依赖性的方式预防和治疗环磷酰胺诱导的淋巴细胞减少症和红细胞减少症。

2.3 黄酮类 超过20%的中草药含有黄酮类化合物，广泛存在于植物的根、茎、叶、花和果实部位，具有消炎、抑菌、抗氧化、防癌抗癌等多重生物活性。

2.3.1 茶多酚 茶多酚作为绿茶提取物，具有抗炎和化学预防特性，其中所含的没食子儿茶素-3-没食子酸酯（EGCG）最具生物活性，它通过抑制抗原呈递、调控T细胞活化、增殖和迁移过程，进一步抑制和延缓角质形成细胞的细胞凋亡，并且可以调节TGF-β和IFN-γ信号[29]。所有这些都涉及OLP发病相关的抗原特异性和非特异性机制。茶多酚除具有抗氧化作用外，还具有抑菌作用，如对葡萄球菌、大肠杆菌、枯草杆菌等有抑制作用[30]。EGCC通过抑制基质金属蛋白酶MMP2-9的活性，还对口腔黏膜癌前病变的恶性转化起到化学预防作用[31]。Schwartz等[32]的一项研究发现，重度吸烟者用绿茶（每杯 400～500mg绿茶粉）治疗，5次/d，连续 4周，吸烟者中8-羟基脱氧鸟苷阳性细胞数量减少至治疗前水平的50%，得出结论：补充绿茶或绿茶制剂可以降低DNA损伤的生物标志物水平。因此，有学者建议普通人预防癌症的绿茶饮用量是10杯/d，约2.5g绿茶提取物[33]。

2.3.2 姜黄素 姜黄素作为双α-β不饱和β二酮中的一种，是膳食香料姜黄的有效成分，可从根姜黄中提取获得。姜黄素具有免疫调节作用，其涉及宿主巨噬细胞和NK细胞的活化以及淋巴细胞介导功能的调节[34]。除此之外，姜黄素是花生四烯酸代谢的双重抑制剂[35]，通过抑制炎症的环加氧酶和脂氧合酶途径，抑制前列腺素和白细胞素等炎症产物，减轻炎症反应。在分子水平上，姜黄素可作为多靶点药物通过抑制包括NF-κB、信号传导及转录激活因子（STAT）3、Nrf2、ROS和环氧化酶（COX）-2在内的多种细胞信号通路，表示出抗炎活性[35]。姜黄素通过调节NF-κb信号传导通路，阻止细胞在细胞周期的G1、S期上游和下游半胱天冬酶的活化，抑制肿瘤的发生、发展和转移[35]。Balwant等[36]发现姜黄素可以增加OLP患者唾液和血液中维生素C和E的水平，从而抑制脂质过氧化和DNA损伤，发挥抗癌活性。

Thomas等[34]研究发现，口服1%姜黄素凝胶3个月后，OLP患者烧灼感、红斑、溃疡等症状改善效果与口服1%曲安奈德糊剂相当，可以考虑作为在患者接受皮质类固醇激素初始治疗后的维持药物，同时增加姜黄素用药频率可加强疗效。Kia等[37]选取年龄38～73岁的50例OLP患者（男14例，女36例）随机分为两组，分别接受0.1%曲安西龙和5%姜黄素口服糊剂治疗，3次/d，持续4周。姜黄素组中9例患者（36%）和曲安西龙组中8例患者（32%）显示疼痛完全缓解，说明姜黄素对OLP疼痛症状的缓解有较大的价值。Vaughn等[38]对20例OLP患者采用更高剂量的姜黄素（6 000mg/d，分3次剂量）进行随机对照试验，2周的随访期间服用12d的研究药物，患者耐受性良好，可有效控制OLP的体征和症状，最常见的不良反应是腹泻[39]。合理、有效地应用姜黄素可以为其他自身免疫性疾病的治疗以及糖皮质类固醇的替代治疗提供帮助。

2.3.3 花青素 作为安全、无毒的天然强有力抗氧化剂，花青素隶属酚类化合物中的类黄酮化合物，它能有效清除体内的自由基，可以从葡萄籽和葡萄皮、蓝莓等水果中提取获得，具有抗氧化活性及抑制与调节涉及感染、恶性肿瘤、炎症和神经变性的各种受体、转录分子和酶的作用[40]。研究发现，从葡萄皮提取的高纯度花青素（100mg融于5ml水制成漱口水，含漱5min，3次/d）用于局部治疗OLP，其中非糜烂型OLP患者疼痛缓解程度和糜烂型OLP患者的临床病变范围缩小程度均优于丙酸氯倍他索-新霉素-制霉素乳膏治疗[41]。这表明局部涂布高提纯的花青素可用于治疗OLP。另有报道蓝莓花青素具有保护口腔角质形成细胞屏障和中和白细胞毒素活性的能力[42]，也印证了花青素的抗炎特性以及对OLP治疗的潜在价值。

OLP患者口腔黏膜组织中p53的免疫反应性明显高于正常黏膜组织，p53基因表达产物高于口腔黏膜炎患者[43]，p53调控系统紊乱以及局部炎症刺激可促进OLP转变为鳞状细胞癌[44]。蓝莓花青素具有下调p53基因的DNA甲基化、抑制口腔癌口腔表皮样癌细胞增殖、诱导细胞周期阻滞在G2/M期；以及诱导细胞凋亡的作用，并以剂量依赖的方式发挥作用[41]。且研究发现，花青素具有抑制向肿瘤细胞供氧的新生血管形成作用[45]。Kawanishi等[46]发现由氧化应激产生的活性氧之间的不平衡可导致8-硝基鸟嘌呤（8-nG）和8-羟基脱氧鸟嘌呤（8-oxodG）等碱基在内的潜在致突变性DNA损伤的形成和炎症发生，而Chaiyarit等[47]免疫荧光标记研究表明8-nG在OLP患者口腔上皮细胞中的存在或者上调可能参与OLP向口腔癌方向发展的过程。

3 小结和展望

作为一种慢性疾病，OLP病程长且易复发，且目前多报道不可彻底治愈。治疗OLP主要集中于消除活动期的黏膜红斑、糜烂、溃疡，减轻疼痛、粗糙感，通过维持良好的口腔卫生、消除局部恶化因素来降低向口腔癌发展的风险，改善患者的生活质量。目前，OLP的病因和发病机制尚未统一，OLP的治疗缺乏明确的或统一的模式，因此其他辅助治疗方法受到一定关注。草本植物类辅助用药具有抗炎、抗肿瘤和免疫调节特性，可作为长期治疗顽固性OLP的主要辅助药物。