袁祖贻教授谈肠道菌群对动脉粥样硬化的作用机制

文图/《中国医药科学》记者 费 菲 张清涵

肠道菌群可以通过影响宿主体内的信号通路引发多种疾病

肠道菌群是人体肠道正常微生物群的总和，其作用是促进食物分解，产生多种营养物质供人体吸收，而将吸收不了的物质通过粪便排出体外。除了提供多种营养物质外，肠道菌群还能够调节人体的免疫功能，同时肠道菌群也可以通过影响宿主体内的信号通路引发多种疾病。2019 年2 月，《自然》杂志宣布欧洲生物信息研究所（EMBL-EBI）和英国桑格研究所绘制完成了人类肠道菌基因组最新图谱，首次发布了1952 种新发现的尚未在实验室中进行培养的人体肠道菌。

近年来研究者们针对肠道菌群和人类疾病的相关性开展了大量研究，其中研究最多的领域主要集中于营养吸收相关代谢性疾病，比如肥胖、脂肪肝、糖尿病等。另有研究发现，肠道菌群的部分代谢物可作用于血脑屏障，导致神经系统和精神系统疾病。对于肠道菌群的功能，目前全球的研究主要从两方面着手：一是研究其通过作用于全身免疫系统引起炎症和免疫反应，另一方面是研究肠道病菌所产生的代谢产物对宿主正常机能所造成的影响。动脉粥样硬化性疾病，与炎症和代谢两方面均存在较大相关性，因此也成为了肠道菌群与疾病研究的一个热点。

早期研究在动脉粥样硬化斑块中发现了支原体、衣原体等病原微生物，认为肠道菌群是动脉粥样硬化炎症反应的重要原因。由此提出动脉粥样硬化是感染性的疾病，与微生物感染有关。此后一段时间内开展的观察抗生素能否抑制动脉粥样硬化和冠心病的临床研究发现，阿奇霉素和卡拉霉素治疗结果均为阴性或反而增加血管事件。在动脉粥样斑块中检出的病原体如支原体、衣原体感染，是否在全身血液感染过程中血液中的单核细胞被支原体感染并定植在斑块当中，其机制尚不明确，但至少可以认识到抗生素治疗对于控制动脉粥样硬化是无效的。

肠道菌群影响冠心病发生发展的可能机制

随着基因测序技术的发展，在动脉斑块里检测出很多含量较低的细 菌DNA，比 如 厚 壁 菌 门（firmicutes）、变 形 菌 门（proteobacteria）和拟杆菌门（bacteroidetes）等。研究还发现，健康人和短暂性脑缺血发作（TIA）或卒中患者的肠道菌群之间存在极大差异；将症状性脑血管疾病患者的肠道菌群移植到健康小鼠体内，会导致小鼠动脉粥样硬化病变加重。由此认识到，肠道菌群与动脉粥样硬化存在着确切关联。

肠道菌群影响冠心病的发生发展的可能机制有：第一，细菌侵入肠壁，进入血液循环后，直接通过脂多糖（LPS）等细菌成分激活宿主炎症和免疫反应；第二，通过调节宿主的血脂和胆固醇代谢影响动脉粥样硬化的进展；此外，肠道菌群产生的大量代谢物如胆汁酸、短链脂肪酸等影响宿主的正常机能。2011 年《自然》（Nature）杂志研究结果显示，血浆中较高浓度的氧化三甲胺（TMAO）与动脉粥样硬化性心血管不良事件有关。肠道中的部分菌群可产生三甲胺裂解酶，将食物摄入的胆碱、肉碱类经消化吸收转变为三甲胺（TMA），再经血液循环进入肝脏，在氧化酶的作用下生成TMAO。而TMAO 能够加重氧化应激反应、促进血管老化和泡沫细胞形成、活化血小板，并能导致血管纤维化以及肾脏和心肌纤维化。

为动脉粥样硬化性疾病治疗寻找潜在耙点

为深入探究肠道菌群在动脉粥样硬化性疾病发生和发展中的作用机制，寻找潜在治疗靶点，袁祖贻教授团队近年来开展了一系列相关研究。研究发现，肠道中的脆弱拟杆菌（bacteroides fragilis）含量升高可能是动脉粥样硬化和糖尿病的共同发病机制。脆弱拟杆菌所携带的胆盐水解酶（BSH）能够将结合型胆汁酸转化为游离胆汁酸，降低肠道中GUDCA 的含量。而GUDCA 是一种天然FXR 抑制剂，能够抑制肠道FXR 的活化，降低FGF15/19 的表达。因此肠道中脆弱拟杆菌的增加使得肠道FXR 活化增加，FGF15/19 生成增大，通过与肝脏FGFR 结合，抑制胆汁酸合成酶CYP7α1 的活性，CYP7α1 是肝脏中胆汁酸合成的限速酶，因此最终导致胆汁酸合成减少，血浆胆固醇水平升高，这可能是脆弱拟杆菌促进动脉粥样硬化的机制之一，而临床目前已广泛使用的治疗2 型糖尿病的药物——二甲双胍，能够通过调控脆弱拟杆菌—GUDCA—肠道FXR 轴，发挥动脉粥样硬化保护作用。袁祖贻教授表示，我们团队的这一研究结果不仅为肠道菌群在动脉粥样硬化性疾病中的作用提供了强有力的证据支持，提出了肠道脆弱拟杆菌作为干预靶点的可能性，并且揭示了冠心病预防和治疗的新的靶标。

专家小传

袁祖贻，主任医师、教授，博士生导师，现任西安交通大学医学院第一附属医院副院长、心血管病医院院长、西安交通大学内科学系主任。兼任国际动脉粥样硬化学会中国分会副主席、中华医学会心血管病分会冠心病学组组长。学术研究主要致力于免疫炎症机制与动脉粥样硬化发生、发展关系的研究，尤其是在巨噬细胞炎性与活性调控在动脉粥样硬化病程进展中地位的研究方面取得了多个原创研究成果。先后主持国家项目“杰出青年基金”1 项、国家“935”项目1 项、国家自然科学基金重大研究计划4 项、国家自然科学基金面上项目7 项、完成教育部“985”建设工程项目各类人才基金项目多项，共获得支持项目基金2000 余万元，发表学术论文150 余篇，其中SCI 论文70 余篇。