非综合征型遗传性耳聋相关致病基因的研究进展

李靖宇 李云龙（通讯作者）

（昆明理工大学医学院 云南 昆明 650000）

听力障碍,是目前世界上最为普遍的感觉类疾病。根据世界卫生组织 (WHO) 的统计,全球有大约3.6亿人有听力问题。在美国，每1000个新生儿当中就有2～3个有听力问题。另外，据中国残疾人联合网站统计，中国6000万残疾人口中2100万为听力残疾者，其中约有60%为遗传性耳聋患者。

造成耳聋的原因可能是环境因素也可能是遗传因素，遗传性耳聋又可分成综合征型与非综合征型耳聋两种。非综合征型耳聋又可进一步划分为常染色体隐性遗传耳聋、常染色体显性遗传耳聋、X连锁和线粒体耳聋[1]。几乎75～80%的遗传性耳聋是常染色体隐性遗传，15～25%的病例是常染色体显性遗传，1%～2%的病例是线粒体或X连锁遗传。通常常染色体隐性遗传耳聋的表型要比常染色体显性遗传耳聋严重得多。

迄今为止，确定了99个常染色隐性遗传基因和67个常染色体显性遗传基因和6个X连锁基因与遗传性耳聋相关。例如编码间隙连接蛋白β2的GJB2基因、编码肌球蛋白XVA的MYO15A基因、编码跨膜通道蛋白的TMC1基因、编码阴离子交换蛋白的SLC26A4基因等等。以上基因都至少有20种以上的突变，常常会在近亲结婚的家庭中被发现。

1.编码间隙连接蛋白的遗传性耳聋基因

在众多的遗传性耳聋致病基因中，GJB2、GJB3、GJB6是常见的编码间隙连接蛋白的基因。其中GJB2（间隙连接蛋白β2）基因位于染色体17P11.2上，含有两个外显子，主要编码间隙连接蛋白Connexin-26，超过50%的非综合征型遗传性耳聋是由GJB2基因的突变导致的[2]。GJB2基因的35delG突变是最为常见的突变类型。GJB3基因位于染色体1P34.3上，含有两个外显子，主要编码间隙连接蛋白connexin-31，GJB3基因首次被发现于我国一个具有常染色显性遗传性耳聋的家系中。该基因在欧洲等地区的检出率非常低，表明遗传性耳聋的基因分布具有地域性差异。GJB6基因位于染色体13q12上，含有7个外显子，编码间隙连接蛋白connexin-30。

间隙连接在细胞中起着通道的作用，在细胞中起着重要的通讯功能。构成间隙连接的通道由两个细胞各自提供一半，每一半都是由6个跨膜蛋白分子构成。内耳中的毛细胞中多有此类蛋白表达，上述基因突变导致的异常表达会影响细胞间的间隙连接功能，从而导致感音神经性耳聋。

2.编码肌球蛋白的遗传性耳聋基因

MYO7A和MYO15A是两个重要的编码肌球蛋白的遗传性耳聋致病基因[4]。MYO7A基因位于染色体11q13.5处，含有55个外显子，其编码的肌球蛋白（ⅦA）由2215个氨基酸残基构成。MYO15A基因位于染色体17P11.2处，含有66个外显子，其编码的肌球蛋白ⅩⅤA由3530个氨基酸残基组成。

MYO7A和MYO15A编码的肌球蛋白通常在视网膜和内耳的上皮组织中表达，在毛细胞静纤毛的延长和分化中起着重要的作用，肌球蛋白的异常表达会影响耳蜗和前庭静纤毛行使功能。

3.编码跨膜蛋白的遗传性耳聋基因

SLC26A4基因位于染色体7q31处，含有23个外显子，其编码的蛋白Pendrin蛋白是一种跨膜蛋白，它的基本功能是行使阴离子的跨膜运输，主要在内耳、甲状腺和肾脏中表达。Pendrin的功能异常会导致内淋巴囊积水，从而导致内耳畸形，临床表现为后天发作的进行性感音神经性耳聋。

TMC1基因位于染色体9q21.12处，含有25个外显子，主要编码跨膜通道蛋白。TMC1主要在耳蜗的毛细胞中表达并行使功能，目前为止，世界范围内已经在60个遗传性耳聋家系中检出35个TMC1的纯合突变，其临床症状主要表现为习语前发生的重度听力障碍。

4.编码耳畸蛋白的遗传性耳聋基因

OTOF基因位于染色体2P23.1处，含有48个外显子，其编码的蛋白被称作耳畸蛋白，主要表达于耳蜗毛细胞中。耳畸蛋白主要参与细胞膜之间的囊泡融合等细胞通讯过程。到目前为止已经在OTOF基因中鉴别出93种不同的突变，OTOF基因的异常表达会导致常染色体隐性遗传的耳聋。

5.展望

本文主要介绍了导致遗传性耳聋的常见致病基因及其编码蛋白，研究表明GJB2，GJB6，MYO7A，MYO5A和SLC26A4是最常见的导致常遗传性耳聋的致病基因。这些致病突变常见于有近亲结婚背景的家系中，因此必要的遗传咨询将有助于预防耳聋，给予患者家庭以及时的干预指导和治疗。