质子泵抑制剂在老年人中应用探讨

2019-01-05孙雪林吕俊玲栾曾惠

中国合理用药探索 2019年9期

孙雪林，吕俊玲，栾曾惠

（北京医院药学部国家老年医学研究中心，药物临床风险与个体化应用评价北京市重点实验室，北京100730）

质子泵抑制剂（proton pump inhibitor，PPI）为苯并咪唑类衍生物，能迅速穿过胃壁细胞膜，聚积在强酸性分泌小管中，转化为次磺酰胺类化合物，与H+-K+-ATP酶的巯基共价结合，形成二硫键，使质子泵失活，从而抑制中枢或外周介导的胃酸分泌。自1988年上市以来，已有8种药品应用于临床之中。PPI抑酸功能强、总体安全性较好，在治疗胃酸相关性疾病方面具有重要作用，同时，PPI也是老年患者常用药物之一。由于老年患者常存在多种基础疾病，合并用药较多，导致药物不良事件发生的概率较高。然而，多数老年人在使用PPI时存在一系列问题，这些问题会潜在导致药物不良事件的发生，加重病情。因而，合理规范老年患者使用质子泵抑制剂尤为重要。

1 老年患者使用质子泵抑制剂研究进展

PPI对所有胃酸相关疾病的治疗都有效，包括消化性溃疡病、胃食管反流病（GERD）和佐林格-埃利森综合征（ZES）。能够有效治疗和预防非甾体类抗炎药（NSAID）相关性胃十二指肠黏膜损伤，以及与各种抗菌药联用以有效根除幽门螺杆菌感染[1]。

PPI经肝脏代谢，肾脏清除，老年人肾功能不全和轻中度肝功能不全患者的质子泵抑制剂药代动力学与青年人相似，所以无需调整剂量。但对严重肝功能不全患者，PPI在体内半衰期显著延长，故应降低使用剂量。PPI经肝脏代谢时，CYP2C19和CYP3A4是主要的代谢酶，常用的5种质子泵抑制剂对CYP2C19的依赖性存在差异，泮托拉唑和雷贝拉唑对CYP2C19的依赖性较低，其他质子泵抑制剂依赖性较大[2]。老年人常使用质子泵抑制剂与其他药物联合使用，其中，药物相互作用发生率较高的药物是奥美拉唑，发生率较低的为泮托拉唑。在老年人使用较为普遍的心血管类药物中，氯吡格雷和华法林都不宜与奥美拉唑或艾司奥美拉唑合用，影响药效，而应与泮托拉唑或雷贝拉唑合用。此外，由于应用PPI，老年患者胃内PH会升高，影响一些药物的吸收，如酮康唑、伊曲康唑、阿扎那韦等药物，当胃内PH升高时，会降低PPI生物利用度和血药浓度[3]。

2 老年患者使用质子泵抑制剂存在问题

2.1 临床存在超说明书指症使用

PPI在临床中存在大量超说明书指症使用的现象[4]。PPI在国内批准的适应症主要包括胃酸相关疾病和胃黏膜损伤以及幽门螺旋杆菌的感染，但尚无预防应激性溃疡的用药指症。然而，根据医院对PPI使用情况的分析发现，使用PPI来预防应激性溃疡的比率占所有PPI不合理应用的一半以上，其中包括老年患者的使用[5]。

PPI在国外指南中存在预防应激性溃疡的适应症，并指出其临床使用指症。其中，患者年龄高于65岁是应激性溃疡的危险因素。临床证据显示，使用PPI可降低部分ICU患者应激性溃疡出血的概率[6]。然而，在非ICU患者中，应激性溃疡出血的概率较低，这意味着对于非ICU老年人，PPI在预防出血方面的疗效并不明显。这也是缺乏相关临床证据和指南推荐的原因。因而，即使老年人存在应激性溃疡的危险因素，也不能作为临床使用的用药指症。

2.2 存在使用剂量与频次不合理现象

对于使用频率较高的PPI类药物，临床普遍出现超说明书剂量使用的现象。常规每日使用剂量最多为2次，单次剂量根据病情及药物种类各有上限。但使用时存在一日使用三次的现象，或者单次剂量超过单次最大剂量的要求。临床在治疗某些病情严重的患者时，会出现单日最高剂量超量的情况。对大多数人而言，一日给药1次足以获得期望的酸抑制水平。PPI只抑制存在于小管膜上的活化酶，在初始用药时抑酸效果并不明显，随用药时间推移，抑酸效果会逐渐增加[1,7]，使用频次和剂量过多并不会增加初始抑酸效果，反而导致后期胃内PH过高，不良反应增加，使停药后PH恢复至正常水平的时间延长。

2.3 药物使用时间及停药时间存在争议

对于长期住院的老年患者，PPI用药时间是医生临床用药常常忽略的问题。对于一般患者，PPI使用时间不宜超过8周，但对于长期住院患者，为预防应激性溃疡发生，使用PPI时间多超过这一时间限制。另外，患有胃酸相关疾病的患者，停药后可能出现病情复发[8]，这使得患者在病情好转后为预防病情复发而选择长期用药。

某些需要长期使用PPI的疾病，停药时间存在一定争议。治疗幽门螺旋杆菌，将一周治疗时间延长至两周可能对治愈更有效，但存在临床争议[9]。连续8周应用标准剂量的PPI可使高达86%的糜烂性食管炎患者的GERD症状缓解，且使炎症愈合。因此，大多数患者在8周内可达到内镜治愈和症状缓解。然而，有严重食管炎的患者(如洛杉矶C级或D级食管炎)可能需要更长的时间方可治愈，但具体时间并不明确。

长期使用PPI会出现一系列消化道不良反应，包括长期胃酸过少、引起高胃泌素血症，甚至可能发生胃萎缩[10]。如果胃酸过少，会使患者发生感染和吸收不良，增加药物不良事件的发生。

2.4 安全性存在隐患

质子泵抑制剂虽然安全性较高，但对老年患者仍需高度关注。长期使用PPI会导致骨质疏松[11]、铁和维生素B12的缺乏[12]、低镁血症以及便秘，而老年人本身是以上疾病的高发人群，长期使用PPI会加重病情，不利于预后。

随着研究的不断深入，人们对于PPI安全性的质疑不断增加。2012年2月8日，美国食品药品管理局（FDA）发布信息告知公众，使用PPIs可能与艰难梭菌相关性腹泻（CDAD）的风险升高有关。服用PPI发生腹泻而未改善的患者应当考虑CDAD的诊断。Kvistholm Jensen A[13]等研究发现，PPI的使用与李斯特菌病感染风险增加有关。Xie Y[14]等研究显示首次使用PPI的患者慢性肾脏结局风险增加，这些风险包括慢性肾脏病(CKD)、CKD进展、终末期肾病（ESRD），但无急性肾损伤（AKI）表现。这些最新不良反应研究的发现提示质子泵抑制剂的使用应增加安全性方面的考虑。

3 对于老年患者使用质子泵抑制剂的临床建议

3.1 慎重考虑老年患者药物使用安全性

在对老年患者使用PPI时，医生应充分考虑患者存在的基础疾病，权衡PPI使用时的利弊。对于已存在相关不良反应的基础疾病，如必须使用，应从小剂量开始，使用周期不宜过长，并严密监测患者胃肠功能的变化，一旦出现不良反应，应及时降低剂量或停药。若患者使用中高剂量的PPI，停药时应每周减量50%，直至达到该药的最低剂量。使用最低剂量治疗1周后，可指导患者停用药物。部分使用PPI治疗幽门螺杆菌的老年患者无需逐渐减量。

3.2 减少预防性用药，根据病情及时停药

老年患者虽为应激性胃溃疡发病的危险人群，但并非预防性使用PPI的绝对适用人群。对于住院患者，若无使用机械通气、存在凝血障碍或使用高出血风险药物（如华法林）等合并指症的存在，不必常规长期使用质子泵抑制剂。

在PPI停药方面，临床尚无被证明有效的具体方法，并且“长期治疗”的定义同样不清楚。但可认为接受6个月治疗后可逐渐减少剂量至停药。一般而言，对于使用PPI治疗胃食管反流病或消化不良老年患者，如果持续3个月无症状，则可考虑逐渐减少剂量至停药。对于急性十二指肠和胃溃疡患者4至8周后考虑停药，无需逐渐减量。