阿尔茨海默病动物模型研究进展

朱恒延 郭燕君（通讯作者）

(嘉兴学院医学院 浙江 嘉兴 314001)

阿尔茨海默病是以进行性记忆缺失和痴呆为特征的神经退行性疾病。65岁前发病称早老性家族性痴呆；65岁后发病称迟发的老年性痴呆。典型病理变化为细胞外由β淀粉样蛋白(Amyloid-β，Aβ)形成的老年斑块，过度磷酸化的tau蛋白组成的神经元纤维缠结［1］。AD分为早发的家族性AD(Familial AD，FAD)和迟发的散发性 AD(Sporadic AD,SAD)。SAD发病机制主要与遗传和环境有关。胰岛素通路和能量代谢障碍、糖尿病，脑外伤，神经炎症反应以及Apo Eε4等位基因等都是AD的危险因素［2］。目前尚无有效安全的治疗AD的方法及药物。科学家们一直试图建立与AD发病机制接近的灵长类动物模型。本文着重探讨与AD相关的转基因动物模型和灵长类动物模型的现状及特点作一综述。

1.AD相关的转基因模型的特点

研究证实多数 FAD患者是由PSEN1突变所致［3］，PSEN1第4～12外显子之间是主要基因突变位点，近年来，研究者们建立了几种 AD PSEN1基因突变的转基因模型，包括 PSEN1(A246E)[4]、PSEN1(M146L)[4]、PSEN1(M146V)[4]、PSEN1(P264L)[4]、PSEN1(P117L)[4]、PSEN1-YAC[4]等。研究者们发现携带人PSEN1突变的转基因AD小鼠不能模拟出FAD的典型特征，因此转入人PSEN1基因突变的同时加入PSEN2其他突变基因，用这种方法成功建立了十多种转基因AD小鼠，而且十多种AD转基因小鼠都能能表现出FAD部分神经病理学特征和行为学上的改变。目前AD转基因小鼠是研究阿尔茨海默病发病机理和治疗方面经典的动物模型，但是已知的这些PSEN1转基因模型小鼠同时不能模拟FAD的全部神经行为学和病理学特征。灵长类动物由于在生理结构和生物化学方面与人类高度相似。因此急需建立一种灵长类非人动物模型，探索这种模型是否能够更好的模拟FAD的多种神经行为学及病理学的特征。

2.FAD灵长类非人动物模型研究现状

近十几年来，随着转基因技术进步和灵长类动物转基因技术的发展，使得建立灵长类非人阿尔茨海默病转基因模型成为可能[5]。由于从发病机制上看FAD是由APP或PSEN1、PSEN2突变所致，专家们尝试将结合其他突变基因(PSEN2、APP和MAPT) 和PSEN1突变来建立FAD转基因灵长类非人动物模型。上述方法在理论上能够模拟出FAD的发病原因和疾病特征，而且可以通过遗传保种，在建立模型动物群体方面表现出优势。但是灵长类非人阿尔茨海默病转基因动物模型面临严峻的问题：（1）转入AD致病基因的灵长类非人转基因动物通常需十几年才呈现AD特征性的神经病理学和行为学改变，灵长类动物模型效率低、成本高，尚未见成功模型报道；（2）短期难以开展对转基因的个体开展临床病理鉴定和行为学的评价。PSEN1在灵长类动物中非常保守。有关非人灵长类动物中AD基因突变是否与人类相似方面的研究较少。John J.Ely发现一只黑猩猩PSEN1突变[5]，其PSEN1突变的特征未知；与其他年龄及性别相匹配的未突变PSEN1黑猩猩相比，其是否出现神经退行性病理改变和行为学变化均不知道；其子代是否有PSEN1基因突变、行为学及病理变化是否出现等还没有报道。

目前AD尚未研制出安全有效的药物和方法，迫切需要能模拟AD经典病理变化的理想动物模型，以前建立在啮齿类的动物模型各有优缺点，不能全面体现AD的病例神经行为学方面的全部改变。目前被大家所认可的转基因动物模型也有待完善。利用基因筛选和基因修饰分子生物学技术建立AD灵长类非人动物模型意义重大，对于进一步明确发病机理，AD药物的治疗、开发和筛选，早期诊断有重要的应用价值和前景。