非他汀类药物治疗血脂异常的实践应用

李慧芳 杨贵荣 杨长春▲

1.解放军总医院第三医学中心南楼一科，北京 100039；2.解放军总医院第三医学中心重症医学科，北京 100039

数据显示我国成人血脂异常发病率已上升至40.4%[1]，成为严重影响我国居民身体健康的危险因素。2015年数据报告，我国约4.9% 的成年人患有 高TC血症[2]；而高TG血症的患病人群则达到13.1%[3]。权威研究分析，随着老龄化发展，如果不良生活方式得不到明显改变，预计在2010 ～ 2030年间我国因血脂异常导致ASCVD（动脉粥样硬化性血管病）的例数将增加920万[4]，这预示未来我国血脂异常人口将持续增加，相关疾病的发生率继续走高，血脂异常的防治任务艰巨。

血脂异常的防治措施主要包括生活方式干预和药物干预。他汀类药物作为目前调脂治疗的一线药物[5-6]，适用于高胆固醇血症、混合性高脂血症和心血管病患者，但是也面临着很多问题，如降脂达不到目标值，不能有效降低终点事件发生及肝损害，肌肉溶解等不良反应等[7-8]。因此，各国学者针对血脂代谢的各个环节进行调脂药的研发，非他汀类药物应运而生并迅速发展。2016年ACC非他汀类药物共识，肯定了非他汀类药物，如 胆固醇吸收抑制剂-依折麦布、PCSK9抑制剂等的疗效，2019年，欧 洲 心 脏 病 学 会（European Society of Cardiology，ESC）和欧洲动脉粥样硬化学会（European Atherosclerosis Society，EAS）联 合 发 布了《2019年ESC/EAS血脂异常管理指南》更是将 PCSK9抑制剂上升为 IA级推荐，依折麦布上升为 IB级推荐。因此，非他汀类药物的调血脂作用不可忽视，本文重点就近年来常见的非他汀类药物从作用机制、安全性和实践应用等方面进行综述论述，以强调非他汀类药物发挥血脂治疗的重要作用及意义。

1 贝特类药物

贝特类又称苯氧芳酸类，作用机制是通过直接激活核膜上的过氧化物酶体增殖物，间接激活受体α来诱导脂蛋白脂酶（LPL）表达，促进脂蛋白颗粒中甘油三酯（TG）水解，从而实现降低血液中TG水平[9]。研究证实，贝特类药物能使血浆TG降低30%以上，LDL-C降低超过15%，HDL-C增加5%～15%[10]。贝特类药物的主要适应证为：高甘油三酯血症或混合型高脂血症。常见的贝特类药物有环丙贝特、非诺贝特和吉非罗齐等。

临床实践 HHS研究发现，应用吉非罗齐能够降低高危冠心病血脂异常患者TC 11%，LDL-C 10%，TG 43%，同时升高 HDL-C 10%。5年随访后统计得出结论，给予吉非罗齐调节血脂后，使心脏终点事件的发生概率下降了34%，非致死性心肌梗死发生率减少37%[11]。FIELD研究结果显示，非诺贝特的应用可使LDL- C降低11%， TG水平降低29%，但是HDL- C升高幅度仅为5%，能够使心脏终点事件下降11%[12]。贝特类药物的联合应用是研究的热点，如 FACT， SAFAR研究通过他汀类与贝特类药物联合治疗，得出联合应用显著优于他汀类单一用药的结论，均可有效降低LDL- C、TG水平，升高HDL-C[13-14]。另外，还有研究证实贝特类作为调节血脂异常的药物，用于治疗脂蛋白肾病（LPG）的效果及长期预后良好[15]。

因此，贝特类作为改善血脂异常的药物，尽管存在胃肠反应、恶心、腹泻、肝损害等不良反应，但不可否认患者受益明显大于不足。我们期待出现更多贝特类通过改善血脂异常，治疗其他相关疾病的研究。

2 烟酸类

烟酸类又称尼克酸，作用因给药剂量而不同，小剂量时作为维生素使用，大剂量时有明显的降脂作用。有学者认为烟酸通过抑制极低密度脂蛋白合成，增加载脂蛋白A-Ⅰ（ApoA-Ⅰ）合成并阻断其被肝脏摄取，从而提高血液高密度脂蛋白的含量[16]。研究发现，烟酸具有抑制肝脏TG的合成及VLDL/LDL的分泌，发挥降低血浆TC和TG，同时升高HDL的作用[17-18]。

多项联合他汀类药物治疗的研究[19-21]结果显示，烟酸联合他汀类治疗可明显升高HDL，降低LDL及TG，证实他汀类药物与烟酸联合治疗可显著改善血脂异常，优于单一他汀类用药效果，但烟酸类药不能单独应用。Boden等[22]及HPS2-THRIVE Collaborative Group等[23]的研究结果进一步证实，他汀类药物联合烟酸可明显改善血脂状况，但对减少心脏终点事件，如心肌梗死， 急性冠脉综合征等无影响。而Lavigne等[24]报道的系统评价研究报告则指出联合烟酸治疗可降低心血管事件及终点事件的发生率。

以上研究提示在他汀类药物联合烟酸应用治疗方面，各国学者普遍认可其调节血脂异常的作用，但是对于其是否能够降低心脏终点事件的发生，尚未达成一致意见，有待进一步深入研究。

3 胆固醇吸收抑制剂

胆固醇吸收抑制剂通过抑制胆固醇的吸收减少其来源，以实现降低血脂的目的。目前，该类药物仅有依折麦布被批准用于临床，通过口服药物后在体内生成依折麦布-葡萄糖苷酸，竞争性抑制小肠黏膜刷状缘上的转运蛋白- Niemann- Pickc1- Like1蛋白（NPC1 L1）的活性，从而直接抑制肠黏膜吸收胆固醇。服用依折麦布后可使胆固醇在小肠的吸收量减少50%以上，同时LDL- C可 降低17%～23%，TC降低超过15%，但不增加不良反应的发生率[25]。

临床研究[26-28]表明，依折麦布可单独或联合他汀类药物治疗以高胆固醇为主的血脂异常，其联合效果明显优于单一应用他汀类药物，且降脂力度与两种药物的剂量呈正相关，可更有效地降低LDL- C，降低非高密度脂蛋白胆固醇（non- HDL- C）、TG，升高 HDL- C，而 不良反应发生率无差异。

总之，依折麦布单独或者联合他汀类药物用于血脂调节，具有更强地降脂效果，降低心脏终点事件发生的特点，而且不会增加不良事件的发生，安全性好。2019年 ESC/EAS血脂异常指南将其上升为 IB级推荐，使其成为联合治疗血脂异常的首选方案。

4 前蛋白转化酶枯草溶菌素9（proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，PCSK9）抑制剂等

PCSK9基因存在于人体基因库内，可编码 PCSK9前蛋白原，随后 PCSK9前蛋白原裂解形成PCSK9蛋白，与肝细胞表面的低密度脂蛋白受体（LDL-R）相结合使其降解，进而升高血浆LDL-C，而PCSK9抑制剂可竞争性地抑制 PCSK9与LDL-R相结合，从而降低血浆 LDL-C水平[29]。临床上抑制PCSK9的药物主要是反义寡核苷酸 PCKS9受体抗体以及小干扰RNA。

关于反义寡核苷酸，Lindholm等[30]在临床前研究中证实，PCSK9反义寡核苷酸降低LDL-C的效果好且作用时间持久。虽然反义寡核苷酸的前景看似很好，但目前还没有可提供结论的临床研究。目前已研制出多种受体抗体，具有代表性的有单抗REGN727（如alirocumab），PCSK9抑制剂AMG145（如evorocumab）和单克隆抗体RN316。针对 PCSK9受体抗体已有大量临床研究，如GAUSS试验，RUTHERFORD试验等，均提示PCSK9抑制剂这种新型降LDL-C的靶向药物在临床试验开展阶段表现优异，效果显著，安全性好，这将为临床降低LDL- C提供一种新的治疗思路[31-33]，我们也非常期待更多试验，更准确数据证实。另外，还有一种针对PCSK9信使RNA人工合成的小干扰RNAInclisiran，同样可以降低LDL-C水平。临床试验研究ORION-1[34]于2017年公布证实Inclisiran不仅可以有效降低LDL-C和PCSK9水平，而且给药频次少，药效维持时间久。

另有研究证实，其他类药物如他汀类，贝特类以及依折麦布等均可上调 PCSK9基因的表达，抑制PCSK9的生成，从而影响其调脂效果[35]，因此 PCSK9抑制剂作为新型调脂药物，备受众多研究者关注。 虽然目前 PCSK9抑制剂治疗的临床试验研究对象大多为欧洲人群，该类调脂药物用于非欧洲人群，其疗效及安全性是否与目前结论一致仍有待进一步的研究，但 2019年ESC/EAS血脂异常指南还是将 PCSK9抑制剂上升为 IA级推荐用药，支持 PCSK9抑制剂的安全性和有效性。因此，PCSK9抑制剂未来可期。

5 胆固醇酯转运蛋白（CETP）抑制剂

胆固醇酯转运蛋白（CETP）可以把胆固醇从HDL转运到VLDL或LDL，以实现降低HDL，升高VLDL或LDL，导致血脂异常。因此，CETP抑制剂通过抑制HDL的转运，升高 HDL-C的同时还能使其变性，从而促进胆固醇的逆转运及胆固醇的流出，以达到调整血脂异常的目的[36]。近年来，CETP抑制剂已成为调脂药物研究的热点，相关的报道有torcetrapib, dalcetrapib anacetrapib evacetrapib[37]及BAY60-5521和 JNJ-28545595[38]，其中后两种药物仍未进入临床试验阶段。

目前关于CETP 抑制剂，torcetrapib dalcetrapib evacetrapib的临床研究因为各种不详的因素，研究终止。仅有关于anacetrapib的 HPS3/ TIMI55- REVEA临床研究顺利进行，并得到阳性结果，证实在他汀类药物规范治疗的基础上加用anacetrapib可以升高 HDL-C，降低LDL-C，而且可一定程度地减少心脏终点事件的发生[39]。CETP抑制剂anacetrapib临床研究结果引起医学界强烈的反响，因此，CETP抑制剂 anacetrapib未来或可成为辅助他汀类治疗血脂异常的重要药物，联合发挥协同作用，这有待更多的学者投入研究证实。

6 其他类型新型药物参与脂质转运

除上述几类比较热门的非他汀类药物外，近年来还有针对脂质代谢过程中各靶点研发的其他新型非他汀类药物，也是研究的热点且成绩斐然。

6.1 载脂蛋白 B100（ ApoB100） 合成抑制剂-Mipomersen

ApoB100参与脂质转运，是构成LDL-C、中密度脂蛋白胆固醇 （IDL-C）、VLDL-C、LP（a）的不可缺少的结构蛋白。Mipomersen是一种反义寡核苷酸，通过抑制 ApoB100 mRNA的翻译，减少 ApoB10的生成，从而间接地减少 LDL和 VLDL的生成，该药于2013年由美国FDA批准上市，用于治疗纯合子家族性高胆固醇血症（HoFH）[40]。

6.2 微粒体甘油三酯转运蛋白（MTP）抑制剂- Lomitapide

微粒体甘油三酯转运蛋白（microsomal triglyceride transfer protein，MTP）是参与 TG转运及 VLDL- C组装的必需内蛋白，MTP抑制剂可以抑制肝细胞内 VLDL- C的合成，降低血液中LDL- C水平。关于MTP 抑制剂 Lomitapide 的临床研究证实，将Lomitapide用于HoFH患者治疗26周后，LDL-C较基线水平显著下降[41]。该药于2012年批准上市，用于治疗原发性高胆固醇血症[42]。

6.3 ETC-1002

ETC-1002介导肝脏三磷酸腺苷柠檬酸裂解酶和腺苷-磷酸活化蛋白激酶，调节胆固醇。Gutierrez[43]等和Thompson[44]等研究证实，ETC-1002不仅能够降低LDL-C，而且可以降低非HDL-C和TC等，调脂作用显著。

7 中成调脂药-血脂康胶囊

血脂康胶囊（简称血脂康）由绿叶制药旗下北京北大维信自主研发，从特制红曲中提取精制而成的血脂调节剂， 是目前国内唯一拥有临床硬终点获益的调脂中成药[45]。血脂康已开展中国冠心病二级预防研究（CCSPS）等临床循证医学试验，并已完成美国食品药物监督管理局（FDA）二期临床研究，其调脂疗效和安全性得到患者及医生的普遍认可[46]，成功入选《国家基本药物目录》。2019年全国医药经济信息发布年会上，血脂康成功入选“基层终端”榜单，并逐渐走向世界。

2019 ESC/EAS血脂异常指南对于血脂的调节目标进一步下调，提倡让医生更积极地在他汀类降脂药物的基础上联合非他汀类以达到这一严格标准。随着越来越多调脂靶点的发现及新型调脂药物的研发，近年来非他汀类药物得到了迅速发展，大量积累的证据证实，联合用药的副作用相对较小，效果也相对更好，不仅有助于提高患者的依从性，也有利于临床医生加强患者的管理。2019 ESC/EAS血脂异常指南对于联合用药的推荐，更是对非他汀类药物发展的肯定。在不增加不良反应发生的基础上，进一步达到理想血脂的严格标准，降低心脏终点事件发生是未来非他汀类药物研究发展的主要方向。