胰岛素/IGF-1信号通路在阿尔茨海默病发病机制中的作用

齐玉英 陈盼盼 黎敏 杨红彦 王雪贞（通讯作者）

（滨州医学院附属医院神经内科 山东 滨州 256600）

阿尔茨海默病（AD）是发生于老年和老年前期，一种进行性神经变性所致的认知功能障碍性疾病，65 岁以上的老年人口发病率约为5%～10%。其病理特征为β-淀粉样蛋白（amyloid protein β，Aβ）聚集形成的老年斑（senile plaque，SP），Tau蛋白异常聚集形成的神经原纤维缠结（neurofibrillary tangle，NFT）。

近年来，神经变性与糖尿病之间的关系研究，成为当前阿尔茨海默病的重要研究领域。流行病学调查发现，糖尿病患者的AD发病率较无糖尿病者明显升高。研究发现，老年痴呆发生与胰岛素的异常分泌、胰岛素抵抗有着重要联系，但其具体作用机制尚不明确。本文立足文献研究，就IR和IGF-1R信号通路在AD发病中的作用做一综述。

1.胰岛素/IGF-1信号通路

胰岛素和IGF-1受体是跨膜酪氨酸激酶受体家族成员。胰岛素和IGF-1与其受体的结合导致自身蛋白激酶磷酸化，并激活下游信号分子，如胰岛素受体底物1和2（IRS-1/2），从而激活磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）-Akt通路。另外，激活的受体酪氨酸激酶使衔接蛋白Shc聚集，随后通过级联反应激活丝裂原活化蛋白（MAP）激酶/细胞外信号调节激酶（ERK）1/2。研究表明，抑制PI3K和Akt的活性可导致几种形式的学习和记忆受损，如空间学习和巩固、恐惧相关的记忆和识别记忆。ERK信号也参与学习和记忆，包括听觉恐惧记忆和物体识别记忆[1-4]。因此，IIS通路中的任何一个环节出现紊乱都可能导致相关信号途径的异常，促进AD的发生和发展。

2.胰岛素/IGF-1在AD神经病理中的作用

研究发现，AD特征性病理改变与脑内胰岛素、IGF-1所介导的胰岛素信号转导途径紊乱相关。胰岛素和IGF-1可以直接影响Aβ的代谢和清除。研究表明，胰岛素可增加Aβ分泌和降低细胞内的Aβ肽水平[5]。另一方面，胰岛素抵抗降低胰岛素降解酶（IDE）水平，而IDE是主要负责Aβ降解的蛋白酶，且导致AD模型小鼠Aβ水平升高[6]。IGF-1治疗可以减少AD转基因小鼠脑内Aβ水平并减少淀粉样蛋白在大脑中的沉积[7]。这些结果表明，胰岛素/IGF-1可能在减少淀粉样变性中发挥关键作用。胰岛素和IGF-1也调节tau蛋白聚集。胰岛素和IGF-1可减少神经元tau蛋白过度磷酸化并促进tau蛋白与微管结合[8]。

3.胰岛素/IGF-1信号通路与APP代谢

淀粉样前体蛋白（amyloid precursor protein，APP）是与AD的发生、发展密切相关的一类I型跨膜蛋白，具有膜受体样结构。Aβ是APP经β分泌酶和γ分泌酶共同切割后水解得到，β-淀粉样前体蛋白裂解酶1（β-site amyloid precursor protein cleaving enzymel，BACE1）是主要的β分泌酶，是Aβ形成的限速酶。Aβ蛋白的聚集在AD的发病过程中有着重要的作用，被认为是AD的主要诱因。

在胰岛素/IGF-1信号通路中，APP代谢尤为重要。一旦出现通路异常情况，则会导致Aβ出现过量聚集。李栋等[9]研究发现，胰岛素/IGF-1信号能够有效促进人体分泌物的形成，进而造成Aβ的产生量减少。因此，在病理条件下，将APP的代谢途径从β途径向α途径调节，将减少Aβ的产生，减轻AD的病理损害，延缓或缓解AD的临床症状，这种作用可能与IGF-1抑制BACE1基因表达有关[10]。

4.胰岛素/IGF-1信号通路与认知水平

胰岛素缺乏或胰岛素抵抗患者往往存在学习和记忆障碍。链脲佐菌素诱导糖尿病大鼠模型空间学习受损，但可通过胰岛素治疗得以改善[11]。给大鼠侧脑室注射链脲佐菌素抑制神经元胰岛素受体功能可导致工作和参考记忆受损[12]。通过鼻内胰岛素吸入方式给药，能够提高脑脊液中胰岛素水平，可以快速改善AD患者口头记忆，提示胰岛素在中枢神经系统的作用[13]。全身给予IGF-1可以防止糖尿病大鼠认知功能障碍，而侧脑室注射IGF1抗体或降低血液循环中IGF-1可以损害空间学习和记忆[14]。长期侧脑室注射IGF-1可以减缓与年龄有关的工作和参考记忆以及物体识别记忆损害[15]。

5.小结

研究发现，胰岛素/IGF-1信号通路在阿尔茨海默病中的作用，表现为Aβ代谢、tau蛋白磷酸化的影响，以及对APP代谢的调节。基于当前研究，对于AD治疗具有积极的防治意义。通过应用胰岛素/IGF-1治疗APP转基因小鼠，发现小鼠的认知水平得到了显著提高，并且淀粉样斑块沉积出现减少。因此，在临床治疗中，胰岛素/IGF-1信号通路的调节，为防治阿尔茨海默病提供了新的思路与方向。