肠道菌群在非酒精性脂肪性肝病发病机制中的作用分析

沈良贤 胡思星（通讯作者）

（重庆市长寿区人民医院 重庆 401220）

非酒精性脂肪性肝病是指除外酒精和其他明确的肝损害因素所致的，以弥漫性肝细胞大泡性脂肪变为主要特征的临床病理性综合征，肥胖、2型糖尿病以及高脂血症等是单独或共同成为NAFLD最常见的易感因素[1]。近年来，其发病率随着社会的发展和生活方式的改变急剧攀升，并呈低龄化趋势。研究发现，在普通人群中其发病率大约为10%～24%，而在肥胖患者中可达70%。大约30%～40%单纯非酒精性脂肪肝患者会进展成非酒精性脂肪性肝炎（Nonalcoholic steatohepatitis，NASH)，而10%～29%的NASH患者在10年内将会进展为肝硬化，4%～27%由NASH导致的肝硬化患者会进展为肝癌。目前NAFLD已成为我国最常见的慢性肝病之一[1-2]，因此对NAFLD的防治工作刻不容缓。鉴于肠道菌群与NAFLD发病的密切关系，为了具体了解肠道菌群在NAFLD发病机制中的作用，本文通过资料分析及文献查阅的方式对其探讨如下。

1.肠道菌群

1.1 肠道菌群与人体免疫系统

肠道菌群与人体的免疫系统有着密切的联系，在人体肠道内有大量的肠道细菌，正常的菌群会对人体的身体功能起到调节作用，而肠道菌群一旦失衡也很容易造成人体免疫系统的问题。有研究显示，NAFLD患者的肝脏炎症及慢性损伤通常会受到自身免疫系统中的Toll样受体（TLRs）调节，TLRs是参与人体非特异性免疫的重要蛋白质分子之一，有学者发现肠道菌群紊乱会增加肝脏暴露在肠源性细菌产物内毒素和非甲基化CpG DNA中的可能性，进而刺激人体的TLRs相关信号通路，导致炎症反应及纤维化。

1.2 肠道菌群与肥胖

肠道菌群在调节机体能量平衡、促进肥胖及以肥胖为基础的代谢性疾病如NAFLD中发挥重要作用。Bä ckhedF及同事进行一项开创性的研究发现，肠道无菌的小鼠即使在高脂饮食下也不会形成肥胖和过度肝脏脂肪堆积。然而向无菌小鼠肠道接种正常小鼠的菌群15天后，这些接种了正常小鼠菌群的无菌小鼠在饮食量并未增加的情况下的体脂增加了60%，而肝脏的甘油三酯的含量增加了两倍以上。这一结果，十分明确的显示了肠道菌群在肥胖和NAFLD形成过程中起关键性作用。

1.3 肠道菌群与2型糖尿病

肠道菌群对于2型糖尿病的影响主要体现在其胰岛素抵抗作用上，肠道菌群紊乱会影响人体的胰岛素敏感性，诱导相关炎症和胰岛素抵抗。有学者在为小鼠移植了胃肠道菌群后，小鼠的体质量、空腹血糖以及胰岛素水平等都发生了改变，血浆中三酰甘油水平大幅增加。Rabot S等研究发现，与具有正常肠道菌群的小鼠相比，肠道无菌的小鼠可以抵抗由高脂饮食引起的肝脏脂肪变和血脂异常，并且胰岛素敏感性增强，随之糖耐量得到改善。

2.肠道菌群与NAFLD

近年来，大量研究发现肠道菌群在NAFLD的发病中起着重要作用。在高脂饮食所诱导的NAFLD大鼠模型中，其肠道菌群构成与正常大鼠相比表现出了明显改变。NAFLD大鼠肠道菌群中Firmicutes门细菌相对丰度升高，Bacteroidetes门细菌相对丰度降低，Bacteroidetes门细菌与Firmicutes门细菌比值降低。在人体方面，Wong等人进行的一项研究中发现NASH患者肠道菌群与正常人相比，Firmicutes门细菌的相对丰度下降，而Bacteroidetes门细菌相对丰度无显著差异。最近的一项临床研究重点关注了肠道菌群与NAFLD中损伤比较严重的NASH和肝纤维化的关系。该研究采用16SrRNA测序技术与宏基因组分析相结合的方法，对基因组成和基因的功能进行了预测。经分析发现，NAFLD病情的严重程度与肠道菌群失调以及由此引起的代谢功能改变相关，并且Bacteroides属细菌与NASH相关，Ruminococcus属细菌与肝脏纤维化相关。这一系列研究，充分显示了肠道菌群与NAFLD的发病密切相关。

3.讨论

肠道菌群是指人体肠道内寄居的大量微生物，正常菌群与人体是一个互相合作，相互依赖的关系。一旦菌群失调，这种平衡关系被破坏，将会引起疾病。肠道菌群的厌氧菌大量滋生除了会使人体出现营养不良、腹泻、小肠动力障碍外，还能使内环境紊乱，进而诱发慢性肝脏疾病，增加了NAFLD的发病风险。通过查阅大量文献资料的方式对肠道菌群与NAFLD的发病机制进行分析。结果显示，肠道菌群可以通过改变TLR4特异性识别脂多糖，从而激活患者体内的炎性相关因子，进而引起患者出现慢性肝脏炎症，最终导致NAFLD的发生。综上所述，肠道杆菌失衡在NAFLD的发生、发展过程中起了重要的作用，虽然目前其相关作用机制尚未完全阐明，但随着对肠道菌群的深入研究，未来将会为NAFLD的防治提供新的靶点和思路。