S100P在肿瘤中的表达及其意义

李晓燕 张启芳

（广西壮族自治区南溪山医院消化内科 广西 桂林 541002）

1.S100P蛋白概述

1965年，S100P蛋白首次被发现于牛脑组织中，是一组小分子量蛋白，可以100%溶解于中性饱和硫酸铵溶液中[1]。到目前为止，S100蛋白家族包括不低于20个成员，在氨基酸序列上有25%～65%的同源性，性质也较为相似：分子量较小，且具有独特的EF双螺旋手型结构，主要是利用钙离子调节与靶蛋白之间相互作用来发挥其生物学功能的。在细胞增殖、细胞分化、细胞骨架构成、免疫反应及细胞外基质分泌活动中S100P蛋白均有积极的参与作用。当前研究结果显示，多个S100蛋白成员在多种肿瘤中均可见异常表达现象，并和肿瘤侵润、转移有直接关系[1-2]。S100P蛋白属于S100P家族的一个新成员，可经胎盘（placenta）中被分离，所以将其命名为“S100P”[3]，和多种恶性肿瘤（如结肠癌）的发生、发展有相关性。

2.S100P蛋白的结构和生物学特征

S100P蛋白由95个氨基酸残基组成，分子量为10.4KDa，其基因定位于4P16。S100P基因有2个外显子、1个内显子，全长共510个核苷酸，其编码框即横跨2个外显子的大部分S100P多肽链，且可见4个螺旋，其中包括S100蛋白特征的可弯曲的铰链区连接的2个EF手螺旋。S100P可呈同源二聚体存活，同时也有S100P/S100Z，S100P/S100A1异源二聚体存在[4-5]。S100P蛋白广泛分布于心、脑、肝脏、肺、骨髓、外周血白细胞等正常组织内，且还有一小部分表达于细胞膜、细胞浆及细胞核[6]。

S100P蛋白有S100蛋白典型的2个EF手型结构：N端包括14个氨基酸，呈环形状态，与Ca2+亲和性较差；C端包括12个氨基酸，与Ca2+亲和性较高。S100P能够和二价金属离子结合，而Ca2+/Mg2+对其空间结构的影响最大。和Ca2+/Mg2+结合后，S100P蛋白结构可出现明显改变，疏水区域被打开，并对S100P蛋白和细胞膜之间的结合构成刺激，继而和相应的靶蛋白相互作用，实现其生物学效应。近几年，人们对S100P蛋白的生物功能研究不多，有资料显示，S100P蛋白在Ca2+调节下，可能作用于正常细胞的分化成熟过程，发挥其细胞保护作用，减轻细胞损害[7]。

3.S100P蛋白与肿瘤

研究发现，S100P蛋白于多种恶性肿瘤组织中的表达均可见异常升高现象。

FUENTES等[8]证实结直肠癌S100P基因水平、蛋白表达水平均明显高于正常组织，且外源性S100P主要对结肠癌细胞株SW480起作用，能够刺激细胞的生长及迁移，这表示在恶性肿瘤出现及进展中S100P均有参与作用。

临床研究发现，胰腺癌组织S100P基因水平高于胰腺组织、健康组织，胰腺癌患者接受免疫组化检查，结果可见仅胰腺癌细胞着色，这就表示S100P的高表达在早期胰腺癌诊断中有重要作用。我国上海第二军医大长海医院消化内科刘苗、李兆申等研究中指出胰腺癌S100P表达水平高与癌旁正常组织表达水平。

再着，S100P蛋白的高表达在肺癌中的临床价值也较为显著。BARTLING等发现S100P蛋白与非小细胞肺癌（NSCLC）转移之间有密切关系。NSCLC转移患者中，S100P和S100A2表达升高显著，且S100P的表达水平与患者存活率呈负相关。

另外，我国首都医科大学附属北京友谊医院普外科赵晓牧等在对胃癌组织中S100P蛋白表达临床意义及机制探讨中指出：免疫组化染色结果显示S100P阳性率高达52.9%，S100P阳性组5年生存率明显高于阴性组，但其表达水平和患者肿瘤分期、淋巴结转移、分化程度之间无明显相关性。

另外，S100P在膀胱移行细胞癌中也成异常升高状态，膀胱移行细胞癌患者中，S100P蛋白的表达明显要比正常膀胱组织高，在中分化膀胱肿瘤组织中，S100P蛋白表达明显要比高分化膀胱肿瘤组织中S100P蛋白表达水平高，在浸润性膀胱肿瘤中，S100P蛋白表达明显比浅表性膀胱肿瘤中S100P蛋白表达水平高，考虑S100P在膀胱移行细胞癌的发生及恶化中起重要作用。

4.S100P蛋白促肿瘤的分子机制

关于S100P蛋白与多种肿瘤之间的关系，国内外学者均进行了大量相关研究，且也均取得良好成果。当前，尽管S100P蛋白促肿瘤的确切作用机制未明确，但证实了钙周期结合蛋白、埃兹蛋白、晚期糖基化终末产物等和其相互作用的靶蛋白。

4.1 与钙周期结合蛋白（CacyBP/SIP）的相互作用

钙周期素结合蛋白（CacyBP）是目前为止发现的最新的S100P蛋白重要靶分子。MATSUZAWA等于2001年采用酵母双杂交方法进行研究，结果发现了能够和人Siah-1蛋白结合的分子SIP，通过序列分析，结果证明，SIP即为人的CacyBP，所以现在通常将这两个蛋白合称为CacyBP/SIP[9]。

NOWOTNY等证实除S100A6，S100P也能和CacyBP/SIP结合发挥作用。CacyBP/SIP作为一种泛素连接酶的复合成分，在β-catenin（β-连环蛋白）降解中有重要的参与作用。β-catenin是信号通路的关键分子，一般不存在于正常成熟细胞中，但当Wnt通路受阻，肿瘤细胞中β-catenin降解功能出现异常现象时，β-catenin含量可大量增加，从而激活Wnt通路，导致大量基因异常转录，诱发细胞发生癌变。

4.2 与埃兹蛋白（ezrin）之间的相互作用

ezrin蛋白属于胞内蛋白（ERM）家族的一名成员，属于桥接蛋白，主要作用是将细胞膜蛋白、肌动蛋白、细胞骨架进行连接，ezrin蛋白对细胞间、细胞基质间的黏附作用进行调节，从而降低细胞间黏附性，增加侵袭性。

KOLTZSCHER等利用质粒重组方法于体外观察S100P与ezrin蛋白N端结构城结合后，能够激活静止期ezrin蛋白与肌动蛋白、其它跨膜蛋白进行结构，由此可见，S100P是ezrin蛋白的活化剂。S100P可能通过ezrin作用调节肿瘤细胞黏附功能，从而参与在肿瘤的浸润生长及转移。

4.3 与晚期糖基化终末产物（RAGE）的作用

RAGE是细胞表面免疫球蛋白超家族成员，多种配体均可促进其活化，在炎症、糖尿病、Alzheimer病、肿瘤等病变中均有参与作用。在RAGE介导激活下游相关信号传导通路的作用下，可促进受核转录因子（NF-κB）调控的肿瘤基因变化，诱导细胞恶变，并促进癌变细胞转移。

FUENTES等[8]人与2007年发现S100P在结肠癌SW480细胞生长及迁移中有积极作用，免疫共沉淀结果也证实S100P、RAGE的共沉淀，高度提示S100P的受体为RAGE。另外，外源的S100P对细胞外调节激酶1/2（ERK1/2）的磷酸化、NF-κB活化有刺激作用，这就说明S100P是在RAGE介导下，对下游ERK1/2信号传导通路进行激活的，从而可促进NF-κB活化，导致肿瘤细胞浸润、转移。

4.4 与S100P结合蛋白（S100PBPR）的相互作用

DOWEN等[10]于2005年发现S100P的新靶蛋白S100PBPR。S100P和S100PBPR主要在细胞核内结合，且对Ca2+和Mg2+的发挥有重要的依赖性。S100P和S100PBPR表达一致性较高，在PADC和PanIN中表达均明显增加，且其表达水平PanIN损伤程度之间呈正比关系，在结肠癌发生、恶化中有共同参与作用，但目前对两者结合后的作用机制还尚不明确，需要继续进行深入研究。

5.小结

S100P蛋白这种钙结合蛋白在细胞信号转导中的参与作用明显，在细胞异常增生、细胞恶变、肿瘤细胞的运动性增强、浸润力增强等肿瘤病变中均有参与。且上述内容也阐述了S100P蛋白在多种肿瘤发生、发展中表达明显增加，这对肿瘤生长、转移均有积极作用。本文说明在今后研究中重点研究S100P参与的信号转导通路，深入阐明S100P促进肿瘤发生、发展作用的具体机制，为结直肠癌等肿瘤的临床诊断及预后提供一个新的依据。结合肿瘤标志物及病理免疫组化相结合做出好的判断。