D-二聚体与结直肠癌、胃癌、胰腺癌的预后关系

何 莎，陈 蕾

1865年，Trousseau报道了自发的或迁移性的血栓性静脉炎可能是脏器恶性肿瘤的预警[1]，之后Theodor Billroth在血栓内发现了肿瘤细胞的组织学证据，并提示肿瘤细胞转移与凝血系统激活之间有密切的关系[2]，恶性肿瘤与凝血异常之间的关系开始被人们所了解。恶性肿瘤是血栓形成的独立风险因素，血栓形成也成为了恶性肿瘤患者死亡的第二大原因[3]。D-二聚体是纤维蛋白单体经交联后，再经纤溶酶水解的产物，D-二聚体主要反映纤维蛋白溶解功能。D-二聚体的检测在临床上主要应用在静脉血栓栓塞(venous thromboembolism,VTE)、深静脉血栓形成和肺栓塞的诊断。既往研究显示血浆D-二聚体水平不仅可预测许多实体瘤的预后，还可以预测恶性肿瘤患者血栓形成事件的发生率[4]。作者对D-二聚体与结直肠癌、胃癌、胰腺癌的关系作一综述。

1 D-二聚体与结直肠癌

在人类结肠癌中，循环中和膜表面的组织因子(tissue factor,TF)与肿瘤细胞生长和血管的发生有关。肿瘤细胞可释放TF、胶原蛋白等促凝物质引发凝血级联，包括产生凝血酶，纤维蛋白的沉积。此外，许多类型的肿瘤具有纤溶酶原激活剂的活性，这主要是由组织纤溶酶原激活剂(tissue plamnipen activator,t-PA)的活性增加引起的。T-PA激活的纤维蛋白溶解酶具有高水平的蛋白水解活性，可降解细胞外基质，从而促进肿瘤的侵袭和转移[5-6]，此作用在临床上表现为较高的D-二聚体水平与较晚的疾病分期。Kilic等[7]在研究D-二聚体与不同的疾病阶段的关系中，发现与Ⅱ期结直肠癌患者相比，Ⅲ期结直肠癌患者血浆D-二聚体更高(P<0.05)。Zhu等[8]研究发现基线血浆D-二聚体≥1 900 μg/L与转移性结直肠癌的无进展生存时间(progress free survival,PFS)较短密切相关。这些研究表明了血浆高D-二聚体水平可能提示了较晚的疾病分期。由此，D-二聚体水平在肿瘤负荷的评估中有一定的价值。

D-二聚体水平不仅提示更高的肿瘤负荷，同时也提示着预后不良。Ay等[9]在研究D-二聚体与肿瘤预后的关系时，发现D-二聚体水平每增加1倍，死亡危险比增加1.5倍(95%CI：1.4～1.6，P<0.01)，其中D-二聚体水平在结直肠癌中每增加1倍，死亡危险比增加1.7倍。该研究显示，总体存活的患者随着D-二聚体水平的升高，生存概率逐渐降低。此外，在一个评估D-二聚体水平与结直肠癌总体存活之间相关性的Ⅱ期前瞻性研究中，发现高D-二聚体组(>133.2 μg/L)和低D-二聚体组(≤133.2 μg/L)PFS无差异(P>0.05)，但总生存时间(overall survival,OS)有差异(P<0.01)，表明D-二聚体水平与结直肠癌患者OS明显相关，但与PFS无关[10]。近来，一项观察性的荟萃分析也证实了治疗前高血浆D-二聚体水平可以预测结直肠癌的低生存率[11]。

同样，术前高D-二聚体水平也可以用于预测结直肠癌术后生存，有些学者认为其重要程度仅次于淋巴结状态和术前癌胚抗原(carcino-embryonic antigen,CEA)水平[12]，但有学者指出血浆D-二聚体水平与血浆CEA水平有一定的相关性，不适宜单独将D-二聚体水平作为结直肠癌预后的独立指标[10]。血浆D-二聚体与CEA联合检测作为监测结直肠癌复发和预后的动态指标更优于单独检测。

此外，Inanc等[13]在比较D-二聚体在转移性结直肠癌化疗中的作用时，显示D-二聚体水平在3周期化疗后疾病部分缓解(partial response,PR)组、疾病稳定(stable disease,SD)组均有所下降，认为D-二聚体可能是转移性结直肠癌一个可预测化疗疗效的指标。但该观点在国内外仍有争议，且由于各研究样本例数以及纳入的标准不同，目前仍没有确切的证据表明D-二聚体水平可以预测晚期结直肠癌化疗疗效。

血浆D-二聚体水平能否作为结直肠癌一个独立的预后指标，国内外尚未有统一定论，但血浆D-二聚体水平目前被普遍认为是结直肠癌一个有潜力的预后指标。此外，D-二聚体水平在结直肠癌化疗疗效的评价中是否有价值，仍然需进一步大样本前瞻性研究来确定。

2 D-二聚体与胃癌

2008年，由Khorana博士设计的VTE的风险评估量表被广泛应用，其中胃癌被视为发生VTE风险极高的癌症类型之一。Yamashita等[14]研究也表明在胃癌患者中，纤维蛋白溶解在超过90%的胃癌转移灶中发生了改变。Diao等[15]研究发现，胃癌远处转移的患者血浆D-二聚体水平明显增高，其中腹膜转移者D-二聚体的中位值为1 700 μg/L ，而远处脏器转移者D-二聚体的中位值为2 800 μg/L，这提示D-二聚体在胃癌的血行转移中有重要的作用。随后，该研究通过建立小鼠转移模型，发现在3种体内小鼠转移模型中，与皮下肿瘤小鼠模型及对照组相比，血液和腹腔内转移的小鼠模型的血浆D-二聚体水平明显升高，认为癌细胞可以作为循环肿瘤细胞在血液中存活，这可能是造成肿瘤血行转移和复发的原因。此外，另有研究发现D-二聚体水平在胃癌患者中，腹膜播散者明显高于非腹膜播散者，死亡的患者比生存的患者有着更高的血浆D-二聚体值[16]。

近来，Kanda等[17]将血浆纤维蛋白原水平及D-二聚体水平作为凝血评分的变量，评估凝血评分对123例Ⅱ或Ⅲ期可手术的胃癌患者术后的短期和长期疗效的影响，发现胃癌术后并发症的发生率与凝血评分成比例地逐步增加，凝血评分较高者术中大出血的风险更高，且发生肝转移的初始复发率增加，表明了高D-二聚体及高纤维蛋白原水平在胃癌患者中均提示较差的术后疗效。

Go等[18]发现高D-二聚体水平(≥1 000 μg/L)的患者比低D-二聚体水平(<1 000 μg/L)的患者中位OS更短(22.0个月vs 7.0个月，P<0.01)，其中PR组患者和SD组患者的D-二聚体水平倾向于下降，PD患者的D-二聚体水平更高，而且有上升趋势。此外，接受化疗的晚期胃癌患者的VTE发生率相对较高，治疗前D-二聚体水平可能是VTE危险分层重要的标志物[19]。这些均提示D-二聚体在转移性胃癌预后中有着重要的影响。

3 D-二聚体与胰腺癌

胰腺癌是预后最差的肿瘤之一，胰腺癌的5年生存率小于5%[20]。因为隐匿性肝转移，单纯基于影像学评估胰腺癌的可切除性带来一定的困难，因此，Durczynski等[21]认为D-二聚体在预测胰腺癌的不可切除性方面有着重要的作用，其研究显示当使用外周血D-二聚体570.6 μg/L作为阈值时，评估肿瘤不可切除性的灵敏度和特异性分别为82.8%和66.6%。当使用769.8 μg/L作为阈值时，评估肿瘤不可切除性的灵敏度和特异性分别为86.6%和80.0%。在另一项研究中，D-二聚体在预测胰腺癌的不可切除性方面灵敏度为89%，但阴性率为48%[22]。虽然D-二聚体在评估胰腺癌的不可切除性的灵敏度较高，但该灵敏度会随着D-二聚体的数值有所波动，且仍有着较高的阴性率，所以目前血浆D-二聚体仍然不能作为单独预测胰腺癌不可切除性的指标，但在临床的术前决策和手术治疗方面有一定的参考价值。

D-二聚体、纤维蛋白原和CA19-9可作为监测疾病复发的标志物，但只有术前D-二聚体可预测胰腺癌患者的生存率[23]。Liu等[24]的研究显示，血浆D-二聚体水平升高的胰腺癌患者死亡风险是正常血浆D-二聚体水平的1.65倍，D-二聚体升高组较D-二聚体正常组2年的总生存率较低(9.9% vs 18.1%，P<0.01)。同样，其他的研究提示胰腺癌患者血浆高水平D-二聚体均提示预后不良。

在胰腺癌中，所有来自肿瘤的静脉血必须排出到门静脉循环，在这种情况下，门静脉血D-二聚体水平很大程度上反映了原发性胰腺癌部位的纤维蛋白溶解。一项研究表明，胰腺癌患者胆汁及门静脉血中D-二聚体水平均明显高于慢性胰腺炎患者[25]。近来有研究显示，门静脉中D-二聚体水平较高的患者比较低水平患者的平均OS更长[26]。这与既往针对外周血D-二聚体水平与恶性肿瘤预后关系的研究所得的结论相矛盾，但这可能表明门静脉和外周血中的D-二聚体水平有一定的差异。门脉循环是相对独特的生物环境，需要进一步的研究与评估。但考虑到临床的可操作性与应用的便捷性，目前外周血D-二聚体水平被大多数人认为更适合作为一项评估胰腺癌独立的预后因素。

4 抗凝治疗与肿瘤预后

手术、化疗、使用抗血管生成药均可增加VTE的发生风险。肿瘤细胞可激活凝血系统，在血液循环中，部分的酶、细胞粘附分子、生长因子、细胞因子等可以保护肿瘤细胞在循环中吸引血小板，促进纤维蛋白层的形成，从而诱发血栓的形成，而抗凝剂可干扰以上过程的发生，这在理论上可以干预肿瘤细胞对正常组织细胞的粘附。此外，抗凝剂还可能通过影响凝血级联反应，抗血管生成，调节免疫等方面直接或者间接起到抗肿瘤作用[27]。据报道，低分子肝素或华法林可通过预防VTE相关死亡率和通过诱导抗转移作用，影响肿瘤的预后[28]。

一项临床试验评估了低剂量阿司匹林对恶性肿瘤预防和预后的影响，发现阿司匹林可降低结直肠癌的长期发病率，同时还可能降低远处转移的风险[29]。在一项回顾性研究中，发现使用那屈肝素治疗至少6个月的晚期结直肠癌患者中的存活率显著增加[30]。另有研究显示，在恶性肿瘤患者中使用低分子肝素、依诺肝素，可减少VTE的发生和改善的患者的存活[31]。国内一些小样本研究显示，晚期重症肿瘤患者抗凝治疗后，血浆D-二聚体值显著下降，同时带来患者生存质量的提高。

然而，有研究显示，在低分子肝素治疗组与未行低分子肝素治疗组无发生静脉血栓的恶性肿瘤患者中，两者总生存率无明显差异[32]。张雪[33]将177名恶性肿瘤患者分非血栓组和血栓组，其中非血栓组又根据Khorana风险评估模型分为低、中、高危亚组，根据是否应用预防性抗凝治疗分为试验组、对照组，结果发现非血栓组低、中危亚组患者抗凝治疗后D-二聚体水平并未出现显著下降，2个亚组的OS、PFS在试验组及对照组中均无统计学意义(P>0.05)。虽然低分子肝素未能改善恶性肿瘤患者的总体生存率，但在一定程度上能降低VTE的发生风险。

目前在恶性肿瘤患者中没有充分的口服抗凝血剂的生存益处数据，抗凝治疗对肿瘤的预后作用仍有争议，抗凝治疗提示可能是一个有用的临床策略，但由于患者的依从性及抗凝的出血风险等因素给当前的研究带来了一定的困难，故目前尚未有充分的循证医学证据显示抗凝治疗可改善恶性肿瘤患者的生存。

5 小结

血浆D-二聚体水平在消化道肿瘤的分期、转移、预后的评估中有重要的价值，是一个有潜力的独立预后指标。在消化道肿瘤中，临床干预的D-二聚体的阈值和抗凝治疗对恶性肿瘤预后的影响还需要进一步研究。