围手术期抗菌药物应用现状及管理策略

李静，高赟赟，鹿艳，李圣惠，李宪超

（解放军第八十九医院药剂科，山东省潍坊市261021）

抗菌药物是临床预防和治疗感染性疾病的应用最普遍的药物之一，在预防用药方面，抗菌药物广泛应用于外科手术患者[1]。术后感染一直是困扰外科医师的一大难题，抗菌药物的预防性应用能有效地减少感染。但抗菌药物若使用不当或滥用，不仅不能预防手术切口感染，反而引起耐药菌株的大量出现，导致菌群失调甚至二重感染，给患者带来危险，也加重患者的经济负担[2-4]。因此加强围手术期预防应用抗菌药物的管理，提高抗菌药物使用的合理性非常重要。本文主要对国内围手术期抗菌药物应用现状、抗菌药物不合理应用的原因以及管理对策进行探讨，以期为围手术期抗菌药物的合理应用和有效管理提供依据。

1 围手术期抗菌药物应用现状

围手术期（perioperative period）是指患者因需手术治疗自住院时起至这次手术有关的治疗基本结束为止的一段时间[5]，包含手术前、手术中及手术后的一段时间。目前抗菌药物的临床应用普遍存在不合理应用的现象，其中围手术期抗菌药物不合理应用现象尤为严重[6-8]。围手术期抗菌药物不合理使用主要表现在以下几个方面：

1.1 抗菌药物预防应用范围过大、预防使用率高

国内外相关文献研究表明，无指征预防性使用抗菌药物是围手术期抗菌药物不合理应用的主要表现之一[7-9]。研究文献显示多家医院围手术期抗菌药物的使用率仍高达96%以上，且预防用药的指征性不强[10，11]。近年来抗菌药物在外科领域预防性应用的范围有所扩大，清洁手术的抗菌药物预防使用率始终居高不下[12]。不论手术性质和大小、切口有无细菌感染均使用抗菌药物进行预防，势必会加重不良反应的发生，导致细菌耐药性的迅速产生和蔓延。2015版《抗菌药物临床应用指导原则》[13]明确了围手术期抗菌药物预防用药原则：围手术期抗菌药物预防用药应根据手术切口类别、手术创伤程度、可能的污染细菌种类、手术持续时间、感染发生机会和后果严重程度、抗菌药物预防效果的循证医学证据、对细菌耐药性的影响和经济学评估等因素，综合考虑决定是否预防用抗菌药物。清洁手术（Ⅰ类切口）的手术部位无污染，通常不需预防使用抗菌药物。有下列情况时需考虑预防用药：①手术范围大、手术时间长（＞3小时）、污染机会增加；②手术涉及重要脏器，一旦发生感染会引起严重后果，如头颅、心脏手术等；③异物植入手术，如人工关节置换、永久性心脏起搏器放置等；④有感染的高危因素，如高龄（＞70岁）、免疫功能低下、糖尿病、肝肾功能不全等。

1.2 抗菌药物预防应用品种选择起点高

围手术期预防应用抗菌药物起点高是目前我国抗菌药物应用中普遍存在的问题。多个文献报道围手术期预防用抗菌药物用药起点较高[14-16]，药品种类为第三代头孢菌素类（头孢曲松、头孢他啶等）、头孢菌素类复合制剂及β-内酰胺酶抑制剂，甚至出现没有任何严重感染指征的情况下应用碳青酶烯类抗菌药物。品种选用是否正确是预防是否成功的基础。2015版《抗菌药物临床应用指导原则》[13]指出，应该根据病原菌种类及药敏试验结果，尽可能地选择针对性强、窄谱、安全、价格适当的抗菌药物。清洁手术切口感染的主要病原菌是金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌，推荐—般首选第一、第二代头孢菌素类，手术部位感染（SSI）预防用药有循证医学证据的第一代头孢菌素类主要为头孢唑林、第二代头孢菌素类主要为头孢呋辛。不应随意选用广谱抗菌药物（β-内酰胺酶抑制剂、头孢菌素类复合制剂）作为围手术期预防用药。鉴于国内大肠埃希菌对氟喹诺酮类药物的耐药率高，应严格控制氟喹诺酮类药物作为外科围手术期预防用药。

1.3 抗菌药物预防应用的首次给药时机不当和疗程过长

王淑洁等[17]在对我国2个省会城市的6所三级综合性医院甲状腺手术围手术期抗菌药物的用药分析中发现，有3所医院存在给药时机错误。某院对444例Ⅰ类切口手术围手术期预防用抗菌药物的调查结果显示[18]，术后给药占55.6%，术前给药合理病例仅占2.7%；在术后持续用药时间方面，用药持续时间超过3天的占比为84.3%。据宋娟[19]报道，清洁手术患者应用抗菌药物的时间平均为4.9天，污染手术应用抗菌药物的时间平均为7.7天，而术后应用抗菌药物超过5天以上者占57.1%。国内外的大量对比研究证实[20-22]，给予抗菌药物过早会导致术中患者体内的药物浓度太低，从而达不到预防感染的目的；而术后给药因错过细菌发生污染或定植的时间，不能有效地抑制或杀灭污染菌，也无法达到预期的抗菌效果。有研究表明[23]抗菌药物的使用疗程能够覆盖感染危险期即可，一般术后48小时未感染的切口无继续使用抗菌药物的必要。同时，长疗程用药也会诱导耐药、增加患者的医疗费用。已有研究表明，术后预防用药超过24～48小时则感染率会上升[24]。2015版《抗菌药物临床应用指导原则》[13]指出，静脉输注首次预防用药的时机应在皮肤、黏膜切开前的0.5～1小时内或麻醉开始时，确保在手术部位暴露时，局部组织中的抗菌药物能够达到杀灭手术过程中的沾染细菌的药物浓度。清洁手术预防用药的时间不超过24小时，仅有少数手术（如心脏、头颅手术等）可视情况延长至48小时。若患者存在明显的感染高危因素或进行人工植入物时，可再用1次或数次至24小时，特殊情况下可延长至48小时。

1.4 抗菌药物预防应用的给药剂量和给药频次不合理

有文献报道，静脉用抗菌药物的用药剂量和给药频次存在不合理现象，静脉用抗菌药物使用剂量不合理分别占21.7%和8.9%，使用频度不合理分别占78.3%和61.2%[25，26]。细菌耐药率与细菌分布有关，较多细菌产生耐药性与抗菌药物的用量有关。除了滥用抗菌药物或持续长时间用药外，给药剂量越大也是导致细菌耐药率增高的因素[27]。当抗菌药物的用药剂量偏大或给药频次过多时会造成药物浓度过高，容易引起不良反应的发生；用药剂量过小或给药频次过少则会造成药物浓度过低，达不到有效血药浓度，影响药物疗效的发挥，无法达到预防感染的目的。

1.5 无指征换药和联合用药

唐志华等[28]报道术前、术中及术后的抗菌药物应用没有连续性，多数患者术后更换术前或术中使用的抗菌药物。频繁更换抗菌药物是耐药菌株产生的诱导因素之一[29，30]。联合用药有增加病原菌产生耐药性的风险，同时还会造成药物不良反应增加。而长期应用广谱抗菌药物或联合使用抗菌药物易造成人体正常菌群失调，引发二重感染[31]。2015版《抗菌药物临床应用指导原则》[13]指出，清洁切口手术预防用药一般使用单种抗菌药物，不主张联合用药。有指征需要联合用药时，宜选用具有协同或相加作用的抗菌药物。

1.6 其他不合理现象

给药途径不合理、溶剂或溶媒选择不当、皮试选用药物不适宜等。

2 抗菌药物不合理应用原因分析

导致抗菌药物不合理使用的原因较多，通过归纳整理各方研究，总结抗菌药物不合理使用的原因主要表现在以下几个方面：

2.1 医疗体制方面的因素

我国的医疗机构以公有制为主体，公立医院资源占全国医疗资源总量的90%以上，但存在政府对医疗卫生事业的投入不足而市场化过度的问题。政府对医疗机构的监管效果弱化，市场调节作用突出，医疗技术性收费低廉，医疗机构过度检查、过度治疗现象较为普遍，而抗菌药物作为使用最为广泛的药物之一[32]，首当其冲成为不合理应用的对象，由此导致严重的抗菌药物不合理使用。相关调查研究发现[33，34]，我国医疗机构的药物销售占医院收入的50%左右，抗菌药物收入是药品销售的最主要的部分。随着我国医药改革的不断深入，传统的公费医疗体系已被打破，患者看病就医也需按比例支付一部分医疗费用，而且部分新药未纳入报销范畴，这显然会加重患者经济承受的压力，引起不良心理情绪。医患矛盾突出已经成为目前亟待解决的问题，这也给医务人员带来极大的压力。为了避免可能出现的医疗差错，医务人员过度依赖辅助检查项目和过度药物治疗，导致抗菌药物的不合理应用[35]。

2.2 监督管理力度不够

目前，我国的医疗卫生管理体系尚不健全，尽管国家出台了一些政策、限售令等，但由于监管力度不足，抗生素滥买滥卖的现象仍然普遍存在。一方面，部分药店因追求私利不遵从规定，患者可随意购买到抗生素；同时，许多抗生素生产与经营企业为了获取利润常通过更换抗生素的商品名称或者改换包装等手段，使原来的抗生素摇身变为所谓的“新药”，造成医师及患者盲目选择，导致药理性质相同的抗生素重复使用。此外，药品广告管理不规范也对医师及患者造成各种误导，从而导致不合理使用抗生素的现象发生[36]。另一方面，不规范的药品流通方式是长期以来我国抗菌药物不合理应用的另一个主要原因[37]。国内的制药企业大多缺乏原创药品研发能力，仿制药品是维持企业生产销售的主要产品，药品进入市场后与缺乏政府投入的医疗机构产生互动效应，“以药养医”成为药厂与医疗机构共赢的市场机制，药品销售越多，企业、医疗机构，甚至与之相关的销售人员、医务人员越可以获得更大的利益。同时，我国的药品注册管理缺乏合理用药的考量也是不合理用药的原因[38]。

2.3 医务人员对抗菌药物合理使用的认知度较低

刘阪阳等[39]研究显示，我国医师对抗菌药物药理学和病原微生物学方面的知识缺乏。许多临床医师缺乏对抗菌药物的全面认识和了解，抗菌药物知识更新不及时，长期处于经验用药，仅仅根据患者的体征及相关指标就直接判定患者抗菌药物的使用，大大增加抗菌药物滥用、误用的概率。目前临床医师使用抗菌药物存在三大误区：适应证掌握不够、频繁更换、不及时停药[40]。肖永红[41]对我国5个省市各5家“三甲”或“二甲”医院的医务人员对抗菌药物的认知情况进行的调查显示，59.7%的医师在手术前2小时预防使用抗菌药物，39.7%的医师术后用药超过72小时，其中认为用药为了预防手术部位感染和所有可能的感染者分别为34.5%和56.4%。部分临床医师对预防性用药的指征掌握不准，对抗菌药物防治感染过分依赖，从而扩大了抗菌药物的预防使用范围，抗菌药物预防性滥用比治疗性滥用更为普遍。

2.4 患者对抗菌药物的认识存在误区

大部分患者缺乏对抗菌药物的了解，相信新药比老药好，在治疗过程中往往“治病心切”，不少患者要求医师开最好、最新的抗菌药物，误以为治疗效果好。他们不知道抗菌药物的疗效主要取决于药物对致病菌的活性强弱，而与品种新旧、价格贵廉无直接关系。最新的抗菌药物频繁使用，反而容易使细菌产生耐药性，危害身体健康，对以后的药物治疗不利。有些患者感冒发热就选用抗菌药物，盲目地预防性用药，殊不知抗菌药物只对细菌性感冒有效，对病毒性感冒无效，而普通感冒多属于病毒感染，只需对症治疗，选用抗菌药物反而导致药物不良反应，加重患者的痛苦。宋丹妮等[42]对某医院门诊160名就诊患者的调查结果表明，有62.5%以上的患者在1年内自行使用过抗生素，因不明原因的发热和普通感冒而使用抗生素的患者占40%以上。另外有些患者由于种种原因，不愿去医院开处方，在药店自行购买抗菌药物，在家里按照说明书自行服用，但用药无规律，三天打鱼两天晒网式用药，不但达不到疗效，反而容易引起细菌产生耐药性，结果造成“因药致病”。吕勇[43]研究报道，中国每年有8万人死于抗生素滥用。

2.5 抗菌药物合理应用的技术指导力量缺乏

抗菌药物广泛应用于临床，医疗机构应当配备相应的专业技术人员对抗菌药物的合理使用加以指导。根据国际惯例应该由感染科医师、临床微生物专业人员以及临床药师负责指导临床抗菌药物应用，但目前我国医疗机构中这3个方面的专业人员相对较少。感染科医师主要从事传染病的诊疗，临床微生物专业人员主要限于临床检验，而临床药师制度建立起步较晚，尽管临床药师对患者的用药效果进行系统的统计分析，掌握影响药物临床效果的各种因素，但临床药师参与用药决策较少，未能充分发挥应有的作用，导致临床抗菌药物应用缺乏技术指导与监督。

3 管理对策

3.1 学习和借鉴国外围手术期抗菌药物管理的经验

国外对于抗菌药物合理使用的研究和管理起步较早。美国的医学博士Jay P. Sanford早在1969年就出版了《The Sanford Guide to Antimicrobial Therapy》，此后每年进行修订再版，1998年汪伟业等翻译此书，命名为《桑福德抗微生物治疗指南》。澳大利亚也在1978年由墨尔本教学医院的 Victorian 教授编写出版了《Therapeutic Guidelines: Antibiotic》，至1999年已出版第10版，2001年李大魁教授等将《澳大利亚抗生素治疗指南》翻译介绍给我国读者。在2000年WHO发布的遏制抗菌药物耐药性“全球战略”中，要求各国制定抗菌药物应用指南。WHO推荐给各国的促进合理用药的主要措施有[44]：①建立具有一定授权的多学科合理用药协调实体；②制定临床指南；③制定基于治疗用药的基本药物目录；④不同层次的药物治疗委员会；⑤在大学设立药物治疗学课程；⑥强制性医学继续教育；⑦监督、审查与反馈机制；⑧药品信息的客观公正的获取；⑨公众用药教育；⑩消除用药与经济利益的直接关系；⑪适当与强制性法规；⑫足够的政府预算以保证药品与医疗服务的提供。

3.2 制定和完善抗菌药物管理制度

美国医院药师学会（ASHP）、美国感染性疾病协会（IDSA）、美国外科感染学会（SIS）及美国卫生保健流行病学协会（SHEA）共同制定发布的《外科手术抗菌药物预防使用临床实践指南》[45]是美国各地区医院参照执行的权威性用药指南。有研究表明[46]，没有参照指南进行抗菌药物治疗的医疗费用比参照指南用药的多出14倍。为指导临床合理、规范地应用抗菌药物，我国相继制定抗菌药物管理法规和应用指南，旨在提高我国的细菌性感染治疗水平，减少耐药菌出现和药源性疾病发生，保障患者的用药安全。2004年10月原卫生部、国家中医药管理局和总后勤卫生部联合发布了针对我国抗菌药物临床应用的指导性意见——《抗菌药物临床应用指导原则》（卫医发〔2004〕285号），这是我国第一部有关抗菌药物临床应用的技术指南与管理规范，分别对细菌性感染的抗菌治疗原则、预防应用抗菌药物的原则、制定合理用药方案及管理进行了明确；2006年相继建立了“全国细菌耐药监测网”以及“医院抗菌药物应用监测网”，并于同年颁布了《围手术期预防应用抗菌药物指南》，对手术部位感染（SSI）的细菌学特点、围手术期预防性应用抗菌药物的适应证、药物的选择等进行了阐明；2010年原卫生部发布了《外科手术部位感染预防与控制技术指南(试行)》；2012年原卫生部于颁布了《抗菌药物临床应用管理办法》（卫生部令第84号），明确建立抗菌药物临床应用分级管理制度，加强抗菌药物临床应用监测和细菌耐药监测体系建设，加大对不合理用药现象的干预力度，明确监督管理和法律责任；2015年重新修订发布了《抗菌药物临床应用指导原则（2015版）》(国卫办医发〔2015〕43号)，其中增加了有关预防用药的内容（包括外科手术和非手术部分）、抗菌药物临床应用管理的内容、各种近年来上市的新型抗菌药物和抗真菌药物、各种细菌感染经验性治疗等。王明明等[47]报道，某院根据抗菌药物管理法规和使用指南制定本院的《Ⅰ类切口手术预防用抗菌药物管理实施细则》《Ⅰ类切口手术围手术期预防使用抗菌药物管理制度》，为规范Ⅰ类切口手术围手术期预防应用抗菌药物提供参考，实施干预后Ⅰ类切口围手术期患者的抗菌药物使用率从2011年的100%下降至2012年的27%，抗菌药物应用的不合理因素明显改善。医疗机构参照抗菌药物相关规定和指南制定抗菌药物具体实施细则或管理规范，加强相关管理制度的贯彻执行，可以有效地促进抗菌药物的合理应用。

3.3 加大抗菌药物管理和监控力度

为加强各医疗机构的抗菌药物合理使用和规范化管理，原卫生部先后下发了《关于抗菌药物临床应用管理有关问题的通知》（卫办医政发〔2009〕38号）、《三级综合医院医疗质量管理与控制指标(2011年版)》等文件，从2011～2013年连续3年开展了抗菌药物临床应用专项整治活动[48-50]，明确要求医疗机构将抗菌药物临床应用管理作为医疗质量和医院管理的重要内容，建立、健全抗菌药物临床应用管理工作制度和监督管理机制，加强抗菌药物购用管理，严格落实抗菌药物分级管理制度，定期开展抗菌药物临床应用监测与评估，建立抗菌药物临床应用情况通报和诫勉谈话制度，严肃查处抗菌药物不合理使用情况，促进抗菌药物合理使用，有效控制细菌耐药，保证医疗质量和医疗安全。相关文献报道分析总结了抗菌药物临床应用与规范化管理的对策：明确抗菌药物临床应用各相关部门在管理中的职责分工，对不同管理级别的抗菌药物处方权进行严格限定，充分利用信息化手段加强抗菌药物临床应用管理，完善抗菌药物管理奖惩制度，严肃查处抗菌药物不合理使用情况[51]。定期调查公布医院常见病菌的耐药谱，定期统计医院抗菌药物的使用类型、使用频率及其使用趋势分析，为临床提供用药信息，并将抗菌药物临床合理用药工作纳入医疗质量检查考评的内容[52]。

3.4 积极开展宣传和教育

首都医科大学宣武医院在围手术期抗菌药物合理应用干预研究中采取如下宣传和教育方法[53]：①针对不同的教育对象采用培训、宣传资料、面对面等教育方式；②合理用药标准的制定及学习讨论；③举办各种合理用药知识讲座及学习培训；④编写面向医务人员的合理用药基本知识宣传资料，配合培训讲座进一步强化合理用药的观念等内容。开展药学服务咨询，加强大众合理用药宣教，如利用在病房或诊室张贴宣传海报或口号，在等候室发放合理用药知识宣传手册，给孩子们发放手绘图册、卡片等方法[54]来普及抗菌药物合理应用知识，纠正大众的药品越新越好、越贵越好的错误观念，增强大众的安全用药意识。

3.5 充分发挥临床药师的用药指导作用

王军[55]等研究报道，在临床药师的干预指导下，临床科室在围手术期预防性应用抗菌药物方面有了明显进步，抗菌药物的使用率下降，抗菌药物的选择更加规范，抗菌药物的给药时间准确率上升，医师对围手术期预防性应用抗菌药物的认识有了很大提高。

临床药师深入临床参与医师査房和会诊、书写药历、审核处方、评估或推荐药物治疗方案、开展用药教育等活动。国外实践证明[56，57]，临床药师在抗菌药物管理方案中可以起到至关重要的作用。在临床药学服务（CPS）中，临床药师向医师提出优化药物治疗的建议，对临床诊疗实施临床药学干预可改善药物治疗效果，有助于发现药物治疗相关问题，避免药物不良事件的发生，促进临床合理用药，有效地降低相关医疗费用。

3.6 加强多部门协作参与监管

医院成立抗菌药物临床应用管理工作组，由医务部、药剂科、质控科、感染管理科、信息科等相关部门参与，负责对临床科室的抗菌药物应用进行技术指导、监测、评估，对临床抗菌药物处方、医嘱进行点评，定期对全院医务人员进行抗菌药物相关知识的培训、考核并授予抗菌药物处方权和调剂权。相关文献报道[58]，采取建立健全多部门协作机制，协调药学部、手术室、感染科、微生物室等部门，赋予其参与监督、指导等权利，通过抽检、复查、指标控制等方法参与临床用药监督，及时纠正不合理用药行为等有效干预措施，有助于提高Ⅰ类切口围术期抗菌药物合理应用水平，降低感染、不良反应的发生率。实施多部门协作参与抗菌药物临床应用管理工作：设置感染性疾病科，配备感染性疾病专业医师，负责对临床科室的抗菌药物应用进行技术指导；药学部进行抗菌药物的使用情况统计、点评、监督、指导等工作；微生物室进一步完善微生物检验及细菌耐药性监测；感染管理部门全面了解医院感染动向，及时将耐药菌情况向临床医师反馈；信息管理部门以信息化技术为平台更新、完善医院自动化管理系统。

综上所述，我国围手术期抗菌药物不合理应用现象突出，直接结果是导致耐药菌株增多、不良反应增加、加重患者的经济负担、造成资源浪费。围手术期应用抗菌药物的预防用药问题集中体现在用药指征把握不严、药物品种选择不当、用药疗程过长、用药时机不合理等，加强围手术期抗菌药物预防应用是预防手术部位感染的重要措施。采取制定和完善制度、加大监管力度、多部门紧密配合、开展宣传和教育、健全用药信息系统等管理对策，有利于提高围手术期抗菌药物合理应用率，有效地降低手术部位感染的发生率，保障患者用药安全。