复方苦参注射液联合化疗对乳腺癌免疫功能影响的Meta分析*

付芳梅 罗时辉 王鹰 章跃平 徐安 庄莹 孟洁 李佳玮

（1江西省中西医结合医院肿瘤科 南昌330006；2南昌大学第二临床医学院 江西南昌330004）

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，它的临床发病率呈现出逐年上升的趋势[1]。化疗在乳腺癌治疗中占有重要的地位。化疗效果明显，但随之而来的是化疗后引起患者免疫功能低下，致使患者不能耐受继续化疗，从而严重影响临床疗效。复方苦参注射液由苦参和土茯苓提取物组成，主要成份为苦参碱、氧化苦参碱等多种生物碱，不但有抗肿瘤作用，还有免疫调节作用[2]。多个临床研究表明复方苦参注射液治疗乳腺癌患者化疗后免疫功能低下有着较好的疗效，但由于研究的样本量较小，不能提供足够的检验效能。本研究于各数据库查找2018年2月之前的复方苦参注射液联合化疗对乳腺癌患者免疫功能影响的临床观察性研究，采用Meta分析方法，客观评价复方苦参注射液联合化疗对乳腺癌患者免疫功能的影响，以便为临床医师用药提供进一步依据。现报道如下：

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 纳入标准 （1）研究类型为随机对照研究，文种仅限中文和英文。研究对象为接受化疗的乳腺癌患者；（2）干预措施：治疗组在化疗基础上使用复方苦参注射液治疗，对照组仅给予化疗；（3）结局指标：T淋巴细胞亚群水平，具体为 CD4+、CD8+、CD4+/CD8+。

1.1.2 排除标准 （1）无本研究关注的结局指标；（2）不符合纳入标准的文献；（3）复方苦参注射液非静脉注射，而经由其他途径注射，如穴位注射；（4）无法提取数据的文献；（5）语种为中文和英文外的文献；（6）非临床随机对照试验，如动物实验、基础研究、综述、回顾性研究等；（7）若同一研究经多次发表，仅保留样本量最大且信息最全的1篇。

1.2 文献检索 计算机智能检索PubMed、Embase、Cochrane Library、维普、CNKI、CBM 和万方数据库，中文检索词为“复方苦参注射液、乳腺癌、乳腺恶性肿瘤、岩舒注射液、化疗、乳癌，英文检索词是“yan shu injection、fu fang ku shen injection、yan shu zhu she ye、fu fang ku shen zhu she ye、breast carcinoma、breast cancer”，检索时间为以上数据库建库至2018年2月1日。

1.3 质量评价 使用改良后的Jadad评分量表进行文献质量评价。由两位研究者独立完成，若遇到争议，由第三方解决。先读取文章题目和摘要，排除无关联研究和非临床试验性研究，再读取余下文章的全文，以明确是否纳入。

1.4 资料提取 提取数据包括：基本信息、第一作者、文献发表时间、病例观察数；干预措施：药物名字和化疗方案；结局指标：外周血T淋巴细胞亚群水平（CD4+，CD8+，CD4+/CD8+）。

1.5 偏倚风险评估 采用Cochrane系统评价标准推荐的偏移风险评估工具[3]评价纳入研究的方法学质量，具体内容包括：（1）是否随机分配和随机分配的方法；（2）分配有无隐藏；（3）是否采用盲法；（4）有无失访或退出的人及理由描述；（5）有无选择性报告结果；（6）其他偏倚来源。针对上述6条采用“是”（低度偏倚）、“否”（高度偏倚）和“不清楚”（缺乏相关信息或偏倚情况不确定）进行评价。由两位研究者对纳入研究的质量进行评定，如遇分歧，通过商讨或请第3位研究者决定。

1.6 统计分析 采用Cochrane协作网下载的RevMan 5.3软件进行Meta分析。采用卡方检验对各研究进行异质性检验，若P≥0.10，I2≤50%，异质性小，采用固定效应模型进行Meta分析；否则，指标提示异质性大，则进行敏感性分析和亚组分析，分析异质性来源，并采用随机效应模型进行Meta分析。计量资料以标准化均数差（SMD）及95%CI为效应量。假如数据无法合并就采用描述性分析。由于最终纳入研究的文献较少，采用失安全系数法定量分析有无发表性偏倚。

2 结果

2.1 文献检索结果 按照制定好的检索策略，检索到文献489篇。利用EndNote X 6.3软件筛选不符合文献，最后纳入9篇符合纳入标准的文献[4～12]，共655例患者。见图1及图2。

图1 文献筛选流程图

图2 检索策略

2.2 纳入研究的基本特征和纳入研究偏倚风险评价 纳入研究的基本特征见表1，偏倚风险评价结果见表2及图3。

表1 纳入文献基线资料

表2 纳入研究的偏倚风险评价表

图3 文献偏倚风险图

2.3 Meta分析结果

2.3.1 CD4+对7项研究进行异质性检验分析，I2=96%，P＜0.000 01，表明异质性大，故用随机效应模型进行Meta分析，结果显示复方苦参注射液组患者治疗后 CD4+高于对照组（P＜0.000 01），SMD=5.36，95%CI=（2.03，4.37）。见图 4。

图4 复方苦参注射液联合化疗方案与单纯化疗CD4+%Meta分析

2.3.2 CD8+对6项研究进行异质性检验分析，I2=98%，P＜0.000 01，亦表明异质性大，采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示两组患者差异有统计学意义[SMD=4.88，95%CI=（2.40，5.62）]，复方苦参组患者CD8+明显高于对照组。见图5。

图5 复方苦参注射液联合化疗方案与单纯化疗CD8+%Meta分析

2.3.3 CD4+/CD8+对4项研究进行异质性检验分析，I2=81%，P=0.01，说明异质性大，采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示复方苦参注射液组患者治疗后CD4+/CD8+高于对照组，SMD=1.82，95%CI=（1.04，2.59），两组患者差异有统计学意义（P＜0.000 01）。见图 6。

图6 复方苦参注射液联合化疗方案与单纯化疗CD4+%/CD8+%Meta分析

2.3.4 亚组分析结果 按照化疗方案进行亚组分析。见表3。

表3 亚组分析结果汇总

2.3.5 敏感性分析 逐个剔除其中任一项研究，对剩下研究重新做Meta分析，将新的合并效应值与未剔除前的结果进行比较分析。结果表明各指标的敏感性分析与原结果差别较大，稳定性较差。见表4。

表4 敏感性分析结果汇总

2.3.6 发表偏倚分析 本次Meta分析3个结局指标纳入研究数最多的仅8项，不适合作漏斗图，故计算失安全系数以定量分析发表偏倚情况。CD4+（Nfs 0.05=3231.475，5k+10=45）；CD8+（Nfs0.05=5824.368，5k+10=45）；CD4+/CD8+（Nfs0.05=264.8，5k+10=30），失安全系数越大，发表偏倚越小，表明结果稳定性越好，此结果无明显偏倚。

3 讨论

乳腺癌是一种全身性疾病，大多数患者无论年龄大小，淋巴结受累情况如何，激素受体阴性或阳性，均可从化疗中获得一定益处。蒽环类药物在乳腺癌化疗中占据重要地位，但该类药物有导致患者免疫功能低下、骨髓抑制、脱发及消化系统症状等毒副作用，严重时甚至限制化疗的继续进行。乳腺癌属于中医学“乳岩”范畴。宋代《妇人良方大全》最早提出“乳岩”病名，曰：“初起内结小核，或如鳖棋子，不赤不痛，积之岁月渐大，峻岩崩破如熟石榴，或内溃深洞，血水滴沥，此属肝脾郁怒，气血亏虚，名曰乳岩”[13]。许多中医文献中认为，正气不足是乳腺癌发生的内在因素，而化疗后患者更是气血虚弱，免疫力下降。中医中药辨证论治可有效缓解化疗患者的痛苦。

复方苦参注射液（岩舒注射液）是纯中药复方制剂，主要成分为苦参、土茯苓、山慈菇等[14]。苦参清热燥湿，土茯苓、山慈菇清热解毒，因而复方苦参注射液可在化疗药物治疗恶性肿瘤同时，又缓解和减轻了化疗药物的热毒之性，从而有效减轻化疗药物的副作用。现代研究亦表明，复方苦参注射液由苦参碱、槐果碱、氧化苦参碱、槐碇碱、苦参黄酮、槐胺碱、土茯苓皂苷等成分组成[15]，具有抗肿瘤，调节机体免疫功能的作用[16～17]。化疗是目前治疗乳腺癌的一种主要方法，虽能有效控制肿瘤，但也相应的带来一系列毒副反应，如患者出现免疫功能低下，使得化疗延迟甚至是终止，达不到预期的治疗目的。为此，一些研究者就复方苦参注射液联合化疗对乳腺癌免疫功能的影响进行了临床观察。

本研究对复方苦参注射液与化疗联合治疗对乳腺癌患者免疫功能的影响进行Meta分析，研究结果表明，相比于单纯化疗，复方苦参注射液联合化疗能提高患者 CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平。按照化疗方案不同进行亚组分析，结果表明各种化疗方案均能提高乳腺癌患者免疫力，敏感性分析表明各指标敏感性分析与原结果差距较大，稳定性差，结论的可信度一般。从发表偏倚的失安全系数结果可以看出结论受发表偏倚的影响不大。综上，对于提高乳腺癌患者免疫力，复方苦参注射液联合化疗优于单纯化疗。

本系统评价存在局限性：（1）仅纳入9项研究，纳入研究数量较少，纳入Meta分析的指标相应少；（2）纳入原始文献质量不高；（3）各研究入组的患者接受的化疗方案不一致；（4）文中均未描述是否实施分配隐藏和盲法，造成研究结果的相似，导致结果可能不准确；（5）仅检索了已发表文献，未纳入灰色文献，可能会在一定程度上影响Meta分析结果。今后应进行大样本，多中心，正确实施盲法，严格按照分配隐藏的临床研究，检索灰色文献，从而提高文献质量，减少偏倚的发生和提高研究结果的可信度，为临床医师制定更为合理、安全的治疗策略提供参考。