1型发作性共济失调及其相关基因研究进展

姚远 李双庆

发作性共济失调(episodic ataxia，EA)是一种较为复杂且相对少见的神经系统疾病，其发病率可能小于1/10万[1]，常引起反复的躯干性共济失调。大多数病例伴有常染色体显性遗传，也有一些散发病例的报道。随着全外显子测序等技术的成熟，对该病的诊断有了大幅度提升。

EA可分为8种不同亚型：1型EA(episodic ataxia type 1，EA1)以及EA2～EA8。其中EA1和EA2最为常见[1]，其发病分别与钾离子通道相关的KCNA1基因[2]和钙离子通道相关的CACNA1A基因[3]有关。EA1的发病率接近1/50万，然而由于误诊、漏诊以及全外显子基因测序技术的广泛使用较晚等原因，其实际发病率很可能远高于此[4]。现就近年来EA1的临床表现、治疗进行总结，并对其发病机制、相关致病基因研究的进展进行综述，以提高临床医生对该病的认识。

1 临床表现

EA1是由VanDyke等[5]发现的一种常染色体显性遗传的神经系统疾病。其临床表现多样，最典型的临床表现即为短暂性的共济失调，其发作时间大多仅持续数秒或数分钟，也有持续发作时间达数小时的病例报道[6]；另外，也有以神经肌强直为主的外周表现型，可表现为持续性的肌肉颤搐(肌肉群的细微抽搐、间歇性痉挛和僵硬)以及伴头部、四肢骨骼肌痉挛性收缩的共济失调。近来，D’Adamo等报道了1例发作时间长达数天且伴发热(>40.3℃)的EA病例[7]。EA1的发作频率有显著的个体差异，有些患者每天发作超15次，而有些患者每个月可只发作1次[5]。一般来说，EA1在儿童时期即会起病，其可能诱发因素包括外伤或情绪波动[8]，如发热、惊吓、剧烈运动、焦虑、摄入咖啡因等，高温环境亦或是一种诱发因素[9]。

肌肉阵挛可能出现在发作时，也可能出现在发作间期，常与共济失调及其他神经功能障碍同时出现[7]。需要注意的是，在仅有神经肌强直的患者中，EA1被误诊的概率会大幅度上升，常需要与获得性神经肌强直、阵发性运动障碍等疾病相鉴别[10]。研究发现，在相当大比例的EA1患者中，肌电图并不能及时提示和反映肌阵挛的发生，有时在局部缺血症状发生之后才能被肌电图较为明确地发现。但最近有证据表明，对KCNA1相关基因突变的患者进行轴突兴奋性参数和常规肌电图检查有助于EA1的诊断[11]。

癫痫在EA1患者中的发生率明显增加，可表现为强直-阵挛性发作，也可表现为局部的癫痫小发作[8]，发作时可伴有或不伴有脑电图改变[12]。

除上述临床表现外，EA1患者也可能伴有运动发育迟缓、舞蹈样手足徐动症、腕痉挛、认知功能障碍、语言表达及运动能力下降[13]，也可表现为呼吸暂停、发绀、阵发性的呼吸困难[14]以及骨骼畸形等[15]。此外，还有患者以肌肉肥大和肌张力增高为主要症状。D’Adamo等报道了1例以睡眠需求减少为主要表现的EA1病例[7]。EA1的MRI及相关影像学检查大多正常，仅有少数几例关于EA1伴有小脑萎缩的病例报道[16]。需指出的是，EA1临床表现的差异性不仅存在于拥有不同基因突变的不同家系之间，同时也存在于同一家系的不同个体之间。

2 发病机制

EA1是一种由于KCNA1基因突变引起的显性遗传病，这一基因负责编码快速钾离子通道Kv1.1中的α亚基，而Kv1.1则属于一种电压门控钾离子通道[2]。电压门控钾离子通道是控制神经元兴奋性的基础，其中最主要的孔道是由4个α亚基构成，由于α亚基类型及排列的不同，目前习惯将已知的40种分型归类到12个亚群当中(Kv1～Kv12)，其中Kv1和Kv7两个亚群被认为与周围神经兴奋性障碍、共济失调、癫痫相关。钾离子通道同时也包含有4个β辅基，α亚基对于β辅基的特异性主要取决于α亚基胞质的N端，而不同的亚基组合能够影响钾离子通道的表达及其动力学及门控特性[17]。

含有Kv1.1亚基的快速K+通道通常与Kv1.2或Kv1.4亚基结合为异四聚体。这些通道在静息电位时一般处于关闭状态，但其激活所需的阈电位相对较低，其整体的激活速度稍逊于快速的钠离子通道[18]。受电化学梯度驱动的钾离子外流能够使细胞膜超级化，从而抑制神经元的兴奋性，而在有髓神经中的近节旁区表达有密集的含有Kv1.1的K+通道，快速K+通道的激活能够降低细胞膜间的电阻，并能够限制动作电位后轴突的过度兴奋性[19]。因此，Kv1.1的功能障碍能够导致神经元动作电位的持续增强以及过度兴奋，这可能导致神经递质的过度释放[20]。而其他类型的钾离子通道也有其不同的作用，这些不同类型的钾离子通道共同形成了外向的整流电流，从而有助于维持膜电位的稳定。当编码Kv1.1α亚基的KCNA1基因(第12染色体)杂合突变时将导致EA1的发生[2]。

3 致病相关基因

3.1致病基因及位点EA1是由染色体12p13上的KCNA1基因杂合点突变引起，KCNA1是目前被证实的唯一与该病相关的基因[2]，超过30个与该病相关的单基因突变位点被相继发现[21]。但目前仍有很多拥有典型临床表现的EA1患者未发现明确病因，一方面预示仍然存在一些未被发现的EA1相关的突变位点，另一方面也提示可能存在有其他未知的基因缺陷与EA1的发病相关[4]。

3.2基因突变对离子通道功能的影响尽管基因突变被认为是EA1的致病原因，但大部分EA1确诊患者均或多或少具有遗传相关性[22]。目前已能识别出一些EA1相关的无义突变和小缺失突变，但错义突变仍被认为是导致EA1遗传密码变异的主要原因[23]。近年研究证实基因突变可通过以下几种方式影响Kv1.1的功能：(1)基因突变能够影响电压依赖性的门控通道的激活及失活[20]；(2)基因突变能够增强蛋白质降解并破坏Kv1.1中WT通路的膜转运，而WT通路是钾离子通道中最为重要的一种通路类型[22]；(3)KCNA1基因突变能够明显降低钾离子通道的电流幅度。除此以外，有研究尚发现芳香族残基对于钾离子通道的调节可能是一种新的机制[24]。

3.3突变位点与临床表现的关系尽管目前对于EA1致病原因的研究已相对成熟，但对于突变位点与其临床表现间的关系尚未取得突破进展。目前观点认为，不同的临床症状可能是由相同的通道缺陷或类似突变所产生，例如癫痫、婴儿挛缩、体位异常和骨骼畸形均由P.Trr226ARG的基因突变表达有关，而非由不同的基因突变所致；另外，即使是双胞胎患者存在相同基因突变，其发病的严重程度和发作频率也存在明显差异，甚至双胞胎患者中一人需要治疗，而另一例患者症状较轻可能不需要药物治疗，这一现象表明EA1临床表现的多样性或许不能全部归因于遗传因素[25]。

Tomlinson等[26]在研究一个有明显癫痫症状的EA1家系时发现，该家族的患者均存在A242P基因突变，这一突变位点既往被认为仅与癫痫和神经肌强直相关，提示对于不能明确原因的癫痫患者应考虑到EA1的可能。D’Adamo等[7]研究发现C185W可能与EA1患者睡眠时间的改变有较强的联系。Mestre等[27]通过研究一个有明显恶性高热的EA1家族发现c.746T>G(p.Phe249Cys)基因突变在EA1中扮演了很重要的角色。van der Wijst等先后于2009[28]和2018[21]年在2例EA1患者中发现了明显的低镁血症及手足抽动现象，二者的KCNA1基因突变位点分别为：p.Asn255Asp和c.982C>G，EA1患者的血清镁离子水平及其与KCNA1基因的关系也可能成为今后的研究方向[21]。

总之，目前尚并不能将KCNA1基因的每一个突变位点与相应的症状关联起来，但既有研究结果为今后的研究带来了很多启发，同时也提出了一些新的研究方向与思路，比如是否有其他基因参与了EA1的致病过程，是否能够通过对基因的筛查来指导预防及治疗等。

4 EA1的治疗

有报道显示某些药物确实能够改善EA1患者的临床症状，但由于缺乏相关的实验和研究证据，目前尚无一种药物被证明绝对有效。

4.1乙酰唑胺(acetazolamide，ACTZ) ACTZ是一种碳酸酐酶抑制剂，目前用来减少EA1患者相关症状的发作频率和发作程度。研究显示仅有少数EA1患者对ACTZ表现出了明显的反应性[29]。ACTZ减轻EA1患者症状的机制尚不明确。一项关于EA1相关基因突变(Kv1.1V408A/+)的动物实验中，压力诱发的运动功能障碍能够通过ACTZ的治疗得到改善，这在一定程度上支持了ACTZ的治疗潜力[30]。ACTZ可通过调节细胞内的pH或HCO3-梯度来发挥作用：一方面，ACTZ能够产生治疗效果的主要原因很可能是其改变了患者脑脊液中的pH值，研究表明ACTZ反应性共济失调患者确实伴有局部的碱中毒，在ACTZ治疗EA2和小脑性共济失调患者的过程中，细胞内的pH值显示出了明显正常化的趋势[31]。由于pH值的改变，跨神经元细胞膜的离子通道和电压亦会受到影响，从而导致细胞膜的超极化以及其兴奋性的降低，这可能是其发作频率减少以及发作程度减弱的原因。另一方面，ACTZ的疗效可能源于HCO3-梯度的改变，这能够影响由配体门控离子通道γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)介导的Cl-去极化。另外，ACTZ能够通过细胞内环境的碱化来降低GABA神经元的兴奋性[30]。

除上述作用外，ACTZ也具有激活钾离子通道的强大能力，这一作用被认为是其改善肌肉强直的潜在治疗机制[30]。然而遗憾的是，由于ACTZ在治疗过程中疗效下降及存在的不良反应[32]，导致部分对ACTZ治疗有效的患者被迫停止使用。ACTZ的长期不良反应包括肾结石、多汗症、感觉异常、皮疹、疲惫和胃肠道不适等[33]。对于肝脏、肾脏或肾上腺功能不全的患者应避免使用ACTZ。

4.2舒噻嗪抗癫痫药物舒噻嗪是另一种碳酸酐酶抑制剂，能够减少EA1的发作频率。感觉异常和间歇性腕痉挛是其常见的不良反应[15]。

4.3苯妥英钠苯妥英钠是电压门控Na+通道调节剂，常用于抗癫痫治疗，亦能够减轻EA1患者的共济失调[15]和肌肉震颤症状[34]。通过阻断持续的高频重复动作电位，苯妥英钠能够有效地控制癫痫的发作；此外，它还能借此缓解患者的肌肉僵硬以及改善其运动能力[15]。然而，亦有研究指出苯妥英钠对于EA1的治疗并无作用[2]。尽管苯妥英钠在治疗EA1中具有一定潜力，但需谨慎使用，特别是针对年轻患者，该药可能导致永久性的小脑萎缩和功能障碍[35]。

4.4卡马西平(carbamazepine，CBZ) CBZ也被用于改善EA1的症状，它能够通过稳定电压门控Na+通道的失活状态来减少后续激活过程中该通道的数量[18]。研究结果显示，CBZ可改善颞叶癫痫动物模型(KV1.1S309T/+大鼠)大脑皮质和海马的行为表型及异常放电[36]。有报道显示，CBZ可明显降低一具有EA1家族史的澳大利亚家系EA1患者共济失调发作频率[37]。与其相似的是，在英国一拥有较多成员的V404I基因突变的家系中，16例具有典型EA1症状的家庭成员均对CBZ呈现出了很好的反应性，但某些患者对CBZ的初始反应并不能长期维持[18]。

EA1患者对药物的反应具有差异性，这能够在拥有相同KCNA1基因突变的同一家族成员间得到证实[38]。有一项研究即报道了这样一个现象，一个存在V404I基因突变的家族对ACTZ的治疗完全无效，而在另一个具有相同基因突变的家族中，通过ACTZ的治疗，其家族中的发作频率减少了50%[4，38]。

综上所述，目前有关EA1基因、电生理学等方面的研究发现均进一步阐明了其病因，但迄今为止，人们尚不清楚为什么携带相同KCNA1突变的患者会表现出截然不同的疾病表型和严重程度，尚不清楚为什么对于大部分人而言是正常的生理压力但会导致另一些人产生共济失调的症状。另外，目前仍缺乏一种高度特异性的药物来治疗EA1，最理想的药物是能够增强Kv1.1通道的活性并抵消由KCNA1突变引起的生化和生物物理缺陷。近些年来，随着全外显子测序等技术的广泛应用，EA1的诊断率已经得到明显提高，相关基因的研究也日趋成熟，相信在不远的将来，人们会逐步找到以上问题的答案，减轻EA1患者的痛苦。