《中国肺高血压诊断和治疗指南2018》刍议——兼论肺高血压的介入治疗

马 为 荆志成 霍 勇

肺高血压（pulmonary hypertension，PH）是一组临床上异质性较大的疾病，常见于心内科、儿科、风湿免疫科、呼吸科、心外科、消化科、传染科、血液科等科室的患者。长期以来，大多数临床医师特别是基层医师对PH的认识停留在“原发性肺动脉高压”（该术语现已不再使用）上，对PH诊治进展知之甚少，容易延误患者治疗。近年来，随着肺动脉高压（pulmonary arterial hypertension，PAH）靶向药物治疗的进展以及国内广大肺血管病防治专家的大力推动，PH已引起医疗界广泛重视，临床研究也取得很大进展。但由于疾病谱广，涉及科室多，临床表现复杂而且特异性不足，一线临床医师诊治中仍存在不规范，如靶向药物无论是剂量还是适应证的掌握均有不规范情况等。因此，中华医学会心血管病学分会肺血管病学组 “十年磨一剑”，集多位专家的智慧和经验编写了《中国肺高血压诊断和治疗指南2018》（以下简称《指南2018》）［1］，对规范和指导我国PH防治意义深远。《指南2018》所涉及内容较多，本文拟就PH防治队伍和基地构建，PAH药物治疗，特别是PH介入治疗方面进行简述，希望对理解和贯彻指南有所裨益。

1 构建广泛的PH防治队伍和PH诊治基地

从《指南2018》PH分类来看，临床多个科室都有可能出现PH患者。尽管现在部分心内科、呼吸科和风湿免疫科医师已经认识到PH早期诊断和治疗的重要性，但上述三个科室及心外科、消化科、传染科、血液科等科室医师对PH认识不足，临床上误诊、漏诊情况仍存在。我国PAH人群与西方人群存在差异，最常见病因为先天性心脏病，其次为特发性肺动脉高压（idiopathic pulmonary arterial hypertension，IPAH）和结缔组织病相关PAH。就我国整体PH防治现况而言，应该扩展视野，关注左心疾病相关PH和肺部疾病所致PH，才能唤起更多的临床医师对PH防治的再认识。PH累及人群广泛，涉及临床科室众多，从婴儿到老人均可患病，诊断分类及评估比较复杂。缺乏专科经验的医师难以对PH患者进行准确临床分类和评估，建议临床医师接诊可疑PH患者后应及时转诊至地区PH基地进一步鉴别诊断和评估。危重PH患者不宜转诊时，应邀请肺血管病专家指导诊治。其中北京大学第一医院等多家大型医学中心已成立了由心内科、呼吸科、风湿免疫科、影像科等学科为主导，血液科、消化科、心外科等参与的PH多学科协作团队，值得全国综合性医院参考推广。

2 PAH的药物治疗

1995年静脉注射依前列醇上市，正式拉开了PAH靶向药物治疗的帷幕。其后口服波生坦和贝前列素、皮下或静脉注射曲前列素、吸入伊洛前列素等药物相继上市，越来越多的靶向药物如安立生坦、他达拉非、吸入和口服曲前列素、马昔腾坦、利奥西呱、司来帕格等相继上市。2018年在国内上市的利奥西呱是目前唯一具有慢性血栓栓塞性肺高血压（chronic thromboembolic pulmonary hypertension，CTEPH）治疗适应证的PAH靶向药物，对于不合并低血压和反复咯血的患者可作为一线治疗药物。早期联合治疗相比单药治疗能减少患者发生临床恶化风险。因此，《指南2018》中，对第1大类PAH患者，除少数被评估为低危或有潜在联合治疗风险的患者，绝大多数中危和高危患者均推荐进行初始联合治疗。高危患者不但应进行联合治疗，还应优先选择静脉或皮下注射前列环素类药物维持治疗。结合循证医学证据和国内临床实际情况，安立生坦和他达拉非是一线推荐的口服联合治疗方案，而对于高危患者，则推荐静脉或皮下注射瑞莫杜林治疗。2018年我国第一个PAH领域仿制药——国产安立生坦在中国上市，预期PAH治疗药物价格将会大幅下降。

3 PH的介入治疗

右心导管检查是PH诊断评估的关键技术之一，是确诊PH的“金标准”，也是预后判断的重要指标，是开展PH相关介入治疗的基础技术。经过十余年的推广，开展右心导管检查的必要性和安全性已得到认可。尽管介入医师对导管操作很熟练，但目前仍有很多医师对PH右心导管检查规范缺乏充分了解，导致右心导管关键数据缺失、数据测量或解读错误仍时有发生。

我国导致PAH最常见的病因为先天性心脏病，先天性心脏病合并PAH的处理是我国心血管医师面临的重要课题。尽管现在也有很多参考指标，如肺血管阻力、肺循环血流量/体循环血流量比值（Qp/Qs）、外周血氧饱和度、试封堵试验等用于判断先天性心脏病合并PAH患者能否纠正［2］，但相关指标尚缺乏统一判断标准。2015欧洲心脏病学会PH诊断与治疗指南所引用判断文献相对较早，病例数较少，也缺乏靶向药物治疗时代的系统研究以及包括改良的封堵器（如带孔封堵器）等在先天性心脏病合并PAH患者中使用价值的系统研究［3］。期待我国介入医师在这一方面开展相关研究，为指南的下一步更新提供依据。

CTEPH是一种可能被治愈的PH临床亚类。部分CTEPH患者经肺动脉内膜剥脱术或者球囊肺动脉成形术治疗后肺动脉压力和运动功能状态可恢复正常。2012年，改良球囊肺动脉成形术治疗CTEPH的疗效和安全性得到国际上更多医疗中心的认可，是近年来肺血管病介入治疗的一大突破。《指南2018》提出，对于CTEPH患者如果评估不适合行外科肺动脉内膜剥脱术，则首先考虑进行球囊肺动脉成形术。2015年，肺动脉内膜剥脱术正式在北京阜外医院常规开展。2016年包括阜外医院和北京大学第一医院在内的全国多家医学中心先后启动新时代改良经皮肺动脉球囊扩张术治疗CTEPH。2017年由荆志成教授组织召开首届“长征之路”肺动脉介入治疗沙龙。同年的“全国介入心脏病学论坛”也开辟了肺血管病介入论坛。肺血管病介入在国内崭露头角，逐渐形成规模。目前，国内肺动脉内膜剥脱术和球囊肺动脉成形术均仍处于蓬勃发展阶段，有临床治疗经验的中心越来越多，未来会有更多CTEPH患者通过外科、介入治疗和药物综合治疗体系而显著获益。

房间隔造口技术作为重症PAH姑息性治疗手段或肺移植前的过渡性治疗措施，对于最大剂量靶向药物治疗效果不佳的患者可以考虑。房间隔造口技术多采用球囊逐级扩张法，但瘘口再闭塞率高，因而血流动力学改善难以长期维持。新造口方法包括使用导管射频消融或置入带孔封堵器等，其疗效和安全性尚需观察。江苏省人民医院孔祥清教授团队利用“NoYA（TM）可调式心房间分流系统”，通过心房分流术在心房间建立分流通道，使右心系统的容量代偿性来缓解左心系统（特别是左心房）的压力负荷，可直接改善患者的血流动力学状况，降低左心房平均压力和肺毛细血管楔压，对改善射血分数保留的心力衰竭和射血分数下降的心力衰竭患者症状具有较高的临床意义，可用于缓解左心系统疾病所致PH。

Chen等［4］开展的PADN-1研究在PAH患者中，初步探讨了肺动脉去神经术对药物治疗效果不佳患者的临床疗效及安全性问题。研究发现肺动脉去神经术后3个月平均肺动脉压力下降［（55±5）mmHg 比（36±5）mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）， P＜0.01］，6 min步行试验（6MWT）增加［（324±21）m 比（491±38）m，P＜0.006］。肺动脉去神经术的效果以及对其他类型的PH包括左心疾病相关PH仍需更多临床研究证实。北京大学第一医院心内科和斯坦福大学合作也初步探讨了支气管镜下星状神经节消融应用于PH患者的可行性。另外，对于肺动脉狭窄如肺血管炎所致PAH以及肺静脉狭窄（纵隔纤维化、心房颤动射频消融术后）导致的PH，也有多家中心开展球囊扩张及支架置入治疗技术。

当下我国PH的防治工作正方兴未艾，PH医师在关注传统的PAH同时，应更多地关注其他类型的PH；积极开展PH的基础和临床研究，积累我国PH防治的临床经验，开发和使用更为“亲民”的药物；借鉴“胸痛中心”、“心衰中心”的经验，仿效“心脏团队”的模式，构建区域PH诊治基地，“以点带面”扩大、加强PH的规范化诊治。在PH诊治方面介入医师应从规范右心导管检查入手，不断研发和使用新的介入治疗技术，转换治疗理念，使更多患者获益。