健脾补肾法治疗放化疗后骨髓抑制研究进展

芮鑫淼 钱佳诚 李永峰 孟旭莉

随着恶性肿瘤发病率和死亡率不断攀升，自2010年起，恶性肿瘤已经成为我国疾病死亡的首要原因[1]。目前，放化疗是治疗恶性肿瘤的重要方法，尤其是新辅助化疗运用于临床后，越来越多患者从中受益，但化疗副作用严重限制了其应用。研究显示，80%的患者在恶性肿瘤放化疗过程中会产生骨髓抑制现象[2]。骨髓抑制限制了放化疗的使用剂量，但减少剂量会影响疗效[3]。因此，在放化疗过程中，骨髓抑制的预防，症状的减轻，造血功能的恢复，以及外周血细胞的提升，是确保放化疗完成的关键环节。现阶段，临床上主要通过输注集落刺激因子（CSF）和血小板来治疗放化疗造成的骨髓抑制，这些方法具有见效快、效果好、应用普遍等优点，但其副作用多，如应用粒细胞集落刺激因子（G-CSF）可能会引起休克或间质性肺炎，血小板反复输注易产生同种抗体等[3]。因此，预防和减轻放化疗患者的骨髓抑制显得至关重要。本文就健脾补肾法治疗放化疗后骨髓抑制的研究进展综述如下。

1 骨髓抑制的病因病机和治则

骨髓抑制尚无对应的中医疾病名称，基于其症状，通常表现为疲劳、晕眩、心悸、腰膝酸软、自汗、盗汗、畏寒和四肢冰冷等，故将骨髓抑制现象归划为“血虚”、“虚劳”的范畴[4-5]。在化疗过程中出现骨髓抑制，不仅要将症状和舌脉象辨证，还需要考虑化疗药物本身的特性。大多数化疗方案的组分或多或少具有大寒或大热的偏性，能荡涤除积、使气血津液生成受阻。药物毒性入体，正气与之抵抗，与邪气交争于中焦，扰乱中焦气机，长此以往，必定伤及脾肾[6]。脾主运化，是后天之本，是气血生化之源，脾虚则气血无从生化；肾主骨，主生髓藏精，血乃精转化而来，肾虚则髓不能满，血因而不能化生。正如《医宗必读·虚劳》所言：“不属于气即属于血，五脏六腑莫能外焉。而独举脾肾者，水为万物之源，土为万物之母，二脏安和，一身皆治，百疾不生。”因而健脾补肾法对放化疗后产生的骨髓抑制症状具有很好的治疗效果[7]。

2 骨髓抑制的中药治疗

2.1 八珍汤 八珍汤由四物汤和四君子汤组合而成，是治疗化疗后骨髓抑制的经典名方。李敏等[8]采用 mFolfox6（奥沙利柏 85mg/m2，静脉滴注 2～4h，第 1天；亚叶酸钙400mg/m2，静脉滴注2h，第1天；氟尿嘧啶400mg/m2，静脉注射，第1天；氟尿嘧啶2400mg/m2，静脉滴注 46h，第 1、2 天，每 2 周重复）化疗方案联合四君子汤加味治疗结直肠癌患者，对照组仅采用mFolfox6化疗方案，结果治疗组血小板减少的发生率较对照组显著降低，说明四君子汤加味具有防止血小板减少的作用。王国方等[9]将100例恶性肿瘤患者按照随机均衡原则分为两组，分别采用单纯化疗（对照组）及化疗联合八珍汤加味服用治疗（实验组），发现化疗后联合服用八珍汤的实验组患者白细胞、红细胞和血小板均高于单纯化疗的对照组，白细胞计数有显著性差异，实验组额外使用GCSF和白细胞介素-11（IL-11）的次数与剂量也低于对照组，从而表明八珍汤能有效缓解化疗患者的骨髓抑制症状，间接降低促血细胞生成药物的使用，显著提高患者生活质量。八珍汤益气补血，而右归丸温补肾阳，两者合用，能起到健脾补肾的功效。耿平等[10]研究发现，右归丸合八珍汤加减可以通过调整T细胞亚群比例，降低调节性T细胞（Treg细胞）的表达水平，来提高恶性肿瘤患者的免疫水平，多数患者免疫功能在化疗后2周明显开始好转，而在化疗后3周，实验组患者免疫功能较对照组显著好转，提示在化疗期间加用健脾补肾类中药可明显提高患者恢复免疫功能的效率，解除肿瘤对患者免疫功能的抑制。

2.2 归脾汤 归脾汤最早出现在宋代《济生方》中，至明代补加当归、远志两味中药，使养血宁神的效果更佳。该方最早用于治疗思虑过度、劳伤心脾之健忘、心悸；脾不统血之吐血、下血；惊悸、盗汗、嗜卧少食、月经不调、赤白带下等[11]。现代药理学研究证实，该方具有改善微循环，增加造血组织，加速干细胞分化和促进中性粒细胞发育成熟，增加中性粒细胞寿命的作用，还有提高机体白蛋白、血红蛋白含量，同时补充机体所必须的多种微量元素和维生素之功效[12]。周晓艳等[13]将归脾汤用于肿瘤化疗患者白细胞减少的治疗，在临床上获得较好疗效：对照组服用利可君片、鲨肝醇，治疗组选用归脾汤加减，共15天，结果显示治疗组有效率84.4%高于对照组66.7%，表明归脾汤在减轻化疗患者骨髓抑制方面有较好的效果。

2.3 当归补血汤 刘峥[14]对42例放疗后发生白细胞减少症的肺癌患者运用加味当归补血汤（甘草15g，三仙、制何首乌、当归各10g，薏苡仁、鸡血藤、黄芪各30g，女贞子、枸杞子、太子参、山药、白术各20g）治疗，对照组42例予鲨肝醇片和利可君片治疗，结果显示加味当归补血汤组患者治疗总有效率及其在治疗1、2、3、4周后的白细胞水平均明显高于对照组患者。张喜峰[15]用当归补血汤加长春瑞滨联合顺铂化疗方案治疗70例肺癌患者，并与单纯化疗组对照，观察患者临床疗效以及血细胞各项指标的变化。结果显示，治疗组的临床效果以及血象均优于对照组，提示当归补血汤能减轻骨髓抑制，提高生活质量。闫晓轩[16]发现当归补血汤加味可提高大肠癌患者的免疫功能，认为其具有减轻药物毒性，增加化疗疗效的作用，值得临床推广运用。

2.4 健脾补肾汤 健脾补肾汤用于治疗化疗引起的骨髓抑制已取得了显著疗效。严玮[17]将70例妇科恶性肿瘤患者随机分为对照组和治疗组，治疗组在对照组对症治疗的基础上联合服用健脾补肾汤。结果显示观察组分化簇 3（CD3）、分化簇 4（CD4），分化簇4/分化簇8（CD8）指标均高于对照组，且治疗组服药后潮热、抑郁、恶心、失眠、感觉障碍评分和白细胞严重减少发生率低于对照组，提示妇科恶性肿瘤患者化疗如联合服用健脾补肾汤，能有效增强机体免疫，提高对化疗药物的耐受。申泰富[18]运用健脾补肾汤治疗91例恶性肿瘤化疗后白细胞减少的患者，结果对Ⅰ度白细胞减少总有效率38%，Ⅱ度白细胞减少总有效率84%，Ⅲ度白细胞减少总有效率93%，Ⅳ度白细胞减少总有效率高达100%，证明健脾补肾汤应用于化疗后白细胞减少具有巨大优势。陈志坚[19]通过检测肿瘤患者T淋巴细胞亚群发现，实验组（化疗+口服利血生片基础上应用健脾补肾汤）较对照组（化疗+口服利血生片）患者，受到更少的细胞免疫性损害，拥有更高的机体免疫力，同时实验组也拥有更好的生活质量和提升白细胞的疗效。

2.5 益气健脾补肾汤 《黄帝内经》云：“虚者补之，损者益之。”化疗后所致骨髓功能抑制的治疗宜应用益肾健脾、补气养血之法。金德浩等[20]通过对比瑞白和益气健脾补肾方对化疗所致骨髓功能抑制患者的疗效，发现益气健脾补肾方改善骨髓抑制、提高免疫功能，从而增效减毒的作用明显优于瑞白。寿辉等[21]发现《先醒斋医学广笔记》之益气健脾补肾方（茯苓、白术、陈皮各 9g，人参、生地各 6g，枸杞 30g，麦冬15g）可以提高中晚期恶性肿瘤化疗效果，缓解以骨髓抑制为代表的各类不良反应，改善生存质量。马青[22]将96例急性髓系白血病患者随机分为两组，对照组使用阿柔比星联合阿糖胞苷诱导缓解化疗方案，治疗组另加益气健脾补肾汤服用，结果观察组有效率79.2%，对照组有效率45.8%，两组临床疗效具有显著差异，同时治疗组出血倾向、骨髓功能抑制、肝功能异常、胃肠道反应、感染等不良反应也明显少于对照组。

2.6 自拟方剂 贾震宇等[23]认为治疗化疗后骨髓抑制，健脾补肾、扶正补益为治疗关键，祛瘀解毒也是治疗必用之法，用自拟扶正益髓方（黄芪、党参、茯苓、炙甘草、当归、熟地黄、姜黄、蜂房等随症加减）治疗乳腺癌辅助化疗患者，发现服用该药后骨髓抑制时间明显延迟，骨髓抑制程度降低，患者临床症状改善。王学中等[24]采用自拟健脾补肾活血方治疗大肠癌术后化疗引起的毒副作用，发现健脾补肾活血方联合化疗可有效降低骨髓抑制程度及发生率，改善患者生活质量。

3 结 语

中医药在治疗恶性肿瘤放化疗引起的骨髓抑制方面具有广阔的应用前景。随着研究的不断深入，中医药在治疗骨髓功能抑制方面的作用机制逐渐得到阐明，而研究的观察指标也不仅仅局限于外周各系血象，更是将深度扩展到分子水平。笔者通过研习中医药治疗放化疗引起的骨髓抑制最新研究，发现健脾补肾法在减轻患者症状，改善生活质量，降低成本和减毒增效方面具有显著优势。因此，笔者认为将健脾补肾法联合剂量密集型化疗应用于恶性肿瘤的临床治疗，在理论上可以起到增强化疗疗效、减轻化疗药物毒副反应、减少集落刺激因子等药物用药剂量的作用，使剂量密集型辅助化疗能按期足量完成，这可作为今后研究的新靶点。然而中医药治疗放化疗后骨髓抑制的研究依然存在着一些问题，例如不同的患者具有不同证型，在临床应用中需针对不同证型，充分利用好经方、验方随证加减。另外，现阶段大部分研究还是着眼于临床应用，且存在着病人数量少、样本量小、疗效标准不统一等客观问题。在今后的研究中应着眼于药物作用机理的研究，尽可能扩大样本量，统一疗效标准，使研究逐步向更标准、更客观、更规范的方向发展，为治疗恶性肿瘤患者放疗和化疗引起的骨髓功能抑制提供更加科学的依据。