绝经后女性肌肉减少症与代谢危险因子关系研究进展

龚娟芬陈 昭何迎春周 平

少肌症（sarcopenia），亦称肌肉减少症，主要由于衰老引起骨骼肌数量和力量减少，从而导致胰岛素抵抗、肌力下降以及脆性骨折等。少肌症以及少肌性肥胖（sarcopenia obesity，SO）与增龄相关的多器官疾病及力量和活动能力的丧失密切相关，是“老年综合征”的重要组成部分，已成为全球老年医学研究的热点。相关研究已经证实，骨骼肌质量随年龄增长逐渐下降，60岁以后下降速度更快，而脂肪组织逐渐增加达到高峰[1]。绝经后女性随年龄增长，体内激素水平改变，更易出现一系列组织结构和器官功能的改变，其中身体各部位肌肉、脂肪和骨骼的变化往往导致其机体日常活动障碍、跌倒、并发症增多等不良事件，直接降低了患者的生存质量，导致死亡风险增加[2]。近年研究发现，血清多种生物标志物与老年人肌力下降和虚弱密切相关[3]。然而，目前对绝经后妇女多种生物标志物和肌肉减少症之间关系的研究却相对比较匮乏。本文就绝经后期妇女相关代谢风险标志物水平与全身骨骼肌质量和脂肪组织间的关系，研究进展综述如下。

1 肌肉减少症对女性的危害

据调查，约30%的绝经后妇女患有骨质疏松症。绝经后3～5年，骨质丢失严重，同时肌肉减少症在绝经后妇女中有较高的患病率，导致运动功能障碍、生理缺陷及骨折发生[4]。相关研究表明，对于老年综合征，骨质疏松往往伴随着肌肉质量和力量的降低。随着年龄增长，骨折发生率逐渐增高，一方面由于骨细胞的分解速度超过其合成速度，使骨骼空虚变脆、骨质疏松，另一方面由于肌肉力量、平衡功能下降致使跌倒容易发生。这两种疾病在绝经后妇女中患病率尤其高，对于女性来说危害更加严重。

女性绝经后，体内雌激素水平及其他合成类激素水平下降导致骨质疏松加剧，此外，雌激素相关受体能够调节骨骼肌细胞代谢功能，故雌激素减少导致绝经后妇女肌肉力量及强度的下降。骨骼肌含量在20～24岁左右达到峰值，握力等肌肉力量一般在30～40岁左右达到峰值，之后出现逐渐下降趋势，尤其是50岁之后，骨骼肌质和量的同时下降导致骨骼肌力量下降明显。老年女性肌肉含量和肌肉力量与同年龄段的男性相比下降更加明显，不仅导致了骨质疏松、骨关节炎等疾病，而且是老年女性活动功能障碍、致残、住院率增高的主要风险因素。

2 肌肉减少症与代谢危险生物标志物的相关关系

为了能够准确地诊断、监测和治疗肌肉减少症，生物标志物越来越多地应用于临床研究，从而能够分析衰老相关疾病与代谢生物标志物之间的关系。随着年龄的增长，相关生物标志物水平失调涉及肌肉减少症及少肌性肥胖相关疾病，不仅是单一生物标志物，处于高危水平的多种标志物之间的关联性是导致sarcopenia和SO发病率增加的危险因素。

2.1 老年综合征与生物标志物 T淋巴细胞辅助细胞（Tlymphocyte helper cell，Th）在衰老所致的免疫失调中起着至关重要的作用。Th细胞的亚型Th1和Th2主要分泌不同的细胞因子，老年人体内Th1和Th2分布失调，其中Th2数量相比Th1有所增加，Th1主要分泌抗炎因子，而Th2主要分泌促炎因子。增龄性炎症标志物复杂多样，老年人Th2分泌的促炎因子与抗炎因子的失衡常是导致全身炎症反应等疾病的主要原因[5]。

胰岛素抵抗（IR）、2型糖尿病、肥胖以及增龄性肌肉质量减少，均与慢性亚临床炎症反应有关[6]。IR与慢性低度炎症代谢危险标志物如脂联素、C-反应蛋白（CRP）、瘦素以及铁蛋白有关，这些标志物均被证实与糖尿病代谢控制和胰岛素受体信号传导障碍密切相关。

Sarcopenia和SO是造成老年人全因死亡率最高的主要因素[7]。以往研究发现，具有分解代谢活性的炎性细胞因子水平升高如白介素-6（Interleukin，IL-6）、IL-1和肿瘤坏死因子 α（Tumor necrosis factor，TNF-α）等，以及合成代谢因子水平如性激素、胰岛素样生长因子（IGF）-1/生长激素（GH）比的降低是导致 sarcopenia 发生的主要原因[3，8]。

美国Health ABC Study一项对健康老年妇女的研究表明，血清分解代谢因子水平高与肌肉质量和肌力降低显著相关。血浆IL-6和TNF-α水平高的女性，其肌肉面积、四肢肌肉质量、膝关节伸肌力量和握力均较水平低的女性低。多项针对70～79岁老人的纵向观察表明，血清TNF-α水平升高是预测老年人肌肉力量下降的重要因素。研究中血清TNF-α值每升高1个标准差，握力功能下降1.2～1.3kg[9]。

由于炎性细胞因子在老年人中与代谢并发症、全身炎症反应和死亡高风险有关，我们应该意识到其对老年妇女的重大挑战。促炎细胞因子可在分子水平影响肌肉质量和力量、代谢功能以及营养功能，还可以预测心脑血管疾病的危险性。心脑血管的炎症细胞及炎症产物增加了血小板脆性，使斑块不稳定、斑块破裂，增加了心脑血管疾病的风险[10]。

2.2 骨骼肌质量减少与生物标志物的关系 绝经后期妇女体内多个生物标志物失调的累积负担与肌肉质量减少相关。人体代谢水平和运动机能随年龄增长而逐渐下降，瘦体质量逐渐减少。老年人由于缺乏身体锻炼，导致肌肉质量的丢失，但有关对运动员肌肉质量和力量的研究表明，其肌肉质量也会出现增龄性降低[11]。

TNF-α在炎症和免疫功能方面扮演着重要的角色，与肌肉质量减少亦存在明显相关性。相关体外实验表明，TNF-α水平升高将导致肌细胞内肌丝蛋白合成减少，而炎症综合征时高水平的TNF-α可通过转录因子的调节导致横纹肌细胞分解，从而使肌肉的分解代谢增加[12]。相关研究发现，在剧烈运动及急性病或外伤时，作为促炎细胞因子的单核细胞趋化因子-1（MCP-1）、IL-8、IL-6 的表达显著增加，作为免疫系统调节因子，促炎因子分泌增加与一系列慢性疾病有关，亦是推动多种衰老相关性疾病的因素。在老年人群，体内IL-6水平升高亦与认知功能衰退、身体机能和功能下降有关[13]。

除了TNF-α和IL-6等，其他能影响细胞因子作用的因素在肌肉质量减少方面也起到十分重要的作用。例如，IL-1能调节肌肉中分解代谢细胞因子的活性。IL-1作为生长激素抵抗和肌肉萎缩的介质已经在其他研究中作了详细的说明。在IL-1水平升高的全身炎症反应时，IL-1受体拮抗剂（IL-1 receptor antagonist，IL-1-Ra）作为一种抗炎细胞因子可与IL-1受体结合，从而竞争性抑制IL-1α和IL-1β与IL-1受体结合所产生的效应[14]。研究证明，正常生理浓度的IL-1β或者TNF-α可以阻断IGF-I介导的肌肉干细胞内蛋白合成，从而抑制肌细胞生成素的产生，导致分化细胞和成熟肌细胞发育障碍，最终导致骨骼肌分化失败[15]。

大量研究表明，生长激素通过与生长激素受体结合，刺激局部组织产生IGF-1，后者对整个生命活动中调节肌肉质量和肌力有重要作用[16]。骨骼局部组织产生的IGF-1对骨骼肌再生、修复和负荷适应能力起了至关重要的作用。IGF-1作为GH的效应分子，是骨骼肌基因表达和肌细胞生成的重要调节因子。随年龄增长，全身及局部IGF-1的表达水平下降，随之而来将导致GH生成减少、营养不良和炎症反应。

既往研究显示，瘦素可刺激β-氧化，并可提高肌肉内胰岛素的敏感性，从而防止异位脂质沉积和随之而来的骨骼肌胰岛素抵抗。研究表明，瘦素水平升高与胰岛素抵抗密切相关，且其不依赖于身体脂肪含量，亦被研究证实与骨骼肌质量呈负相关[17]。基于相似理论的原理，在萎缩的肌肉中IgA水平增加是胰岛素抵抗增强的标志[18]。在一个全韩国范围内具有代表性的老年女性样本研究中，Kim等[19]报道血清铁蛋白水平高与sarcopenia的患病率有关。血清铁蛋白水平主要反映体内血清铁的贮备情况，铁作为正常身体生理的一个重要的无机物质，可以加快体内活性氧（Reactive Oxygen Species，ROS）的生产。过量的ROS被认为可促进骨骼肌疲劳，且对肌肉萎缩和sarcopenia的发生有不利作用[20]。对体内铁超载的小鼠进行最大强度测试，其产生的力量远比对照组低，且重复测试能力下降更明显。这些研究表明，老年人血清铁蛋白浓度增高其运动能力将降低。

研究发现，MCP-1可诱导骨骼肌卫星细胞的产生从而影响骨骼肌再生。血清淀粉样蛋白p可与淀粉样纤维结合防止其蛋白水解，从而有助于他们的持久性，并已被建议作为阿尔茨海默病的早期决定性证据[21]。

研究表明，体内多种合成代谢生物标志的失调对肌肉组织产生影响。循环免疫球蛋白水平，例如I－gA和IgM，与糖耐量异常相关，且在感染或未感染的糖尿病患者其数值明显高于正常人[22]。研究还发现肥胖女性血清SHBG水平低于非肥胖者。研究亦发现，IgM和SHBG能增强肌肉组织分解代谢活性，从而导致肌肉组织质量减少[23]。

2.3 脂肪组织增加与生物标志物的关系 肥胖与内脏及肌间脂肪含量的关系随着脂联素、CRP等其他生物标志物水平的升高而被削弱。肌间脂肪含量和内脏脂肪含量增加被证实与2型糖尿病及糖耐量异常发生有关。

脂肪组织被认为是影响全身胰岛素抵抗的主要因素，而内脏肥胖在代谢综合征的病因中起着关键的作用。脂联素是由腹部脂肪细胞分泌的一种内源性生物活性多肽，其与肥胖等多种代谢性疾病的发生有关[24]。低脂联素血症与全身胰岛素抵抗和高胰岛素血症密切相关，表明内脏脂肪的增加可能作用于脂联素的产生与胰岛素抵抗。近年来，有关血浆纤溶酶原激活物抑制剂-1（PAI-1）导致肥胖的研究报道也很多，其通过对胰岛素信号的间接影响、影响脂肪细胞分化和调节脂肪组织内炎性细胞浸润等几方面对肥胖的发生起到重要作用[25]。

近年研究发现，除脂肪细胞，包括脂肪组织内的免疫细胞如巨噬细胞来源的趋化因子（Macrophagederived Chemokine，MDC），也可通过促进促炎环境诱导产生胰岛素抵抗[26]。研究发现，TNFRII也参与了糖尿病发病机制中的脂肪组织胰岛素抵抗的炎症过程[27]。

炎性细胞因子、合成代谢因子和胰岛素抵抗三者均与衰老息息相关，并且三者之间互相显著相关。更重要的是，必须认识到体内炎性标志物之间不是相互独立存在的。作为免疫和炎症介质发挥主要作用的核因子 κB（NFκB）[28]信号通路，可调节炎性细胞因子在肌肉萎缩和恶病质中的作用。通过检测同一信号通路的多种生物标志物，使分解代谢生物标志物与瘦体重之间的关系更加明确。

3 小结

我们希望通过研究绝经后女性肌肉减少症与代谢生物标志物之间的关系，找到其关联性应用于临床实践，从而可以对肌肉减少症发生与发展起到预防或延缓作用，减少衰老所致肌肉减少症引起的一系列疾病，减少由于炎症等代谢生物标志物引起的慢性低度炎症状态所带来的一系列老年合并症，提高老年人的生活质量，促进健康老龄化，最终达到降低老年人群死亡率的目的。